神内循证先锋动脉硬化(修改)

动脉粥样硬化是脑卒中重要病理基础颅内及颅外的血管病变脑动脉粥样硬化目前一页\总数四十二页\编于二十点粥样斑块体积的变化302520151050-5-10-15-20正常高血压前期高血压P<0.001P=0.039P=0.01粥样斑块体积的变化收缩压(mmHg)血压升高与动脉粥样硬化进展密切相关Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903-1913.目前二页\总数四十二页\编于二十点高血压通过多途径导致动脉粥样硬化LDL氧化LDL动脉壁损伤细胞粘附于内皮表面内皮功能失调使内皮渗透性增加生长因子eg. PDGF,FGF,TGF-b平滑肌细胞增殖高血压高血压高血压目前三页\总数四十二页\编于二十点泡沫细胞脂质条纹中间阶段损伤动脉粥样硬化纤维斑块管腔狭窄斑块破裂血栓形成从十几岁开始

从30岁开始

从40岁开始

主要为脂肪积聚平滑肌细胞和胶原栓塞出血

内皮功能不全ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998动脉粥样硬化发生和转归目前四页\总数四十二页\编于二十点降压治疗可更多减少脑卒中BPLTTC.Lancet2003;362:1527-350脑卒中CHDCV死亡全因死亡38%22%11%血压降低8/4mmHg时，心脑血管事件降低比例主要CV事件18%心脑血管事件降低比例(%)-10-20-30-4022%N=162,341目前五页\总数四十二页\编于二十点CIMT可评价不同降压药物

抗动脉粥样硬化作用目前六页\总数四十二页\编于二十点脑卒中与颈动脉内中膜厚度(IMT)关系密切内膜中层厚度的五分位数NewEnglandJournalofMedicine,1999;340:14-220510152025303540451234513.618.4每1000名病人年出现心梗或中风的比率脑卒中的发生与IMT的增厚呈正相关目前七页\总数四十二页\编于二十点抗高血压药物减少IMT增厚证据利尿剂 —无ß-阻滞剂 —无长效钙拮抗剂

证据丰富ACEI 不明确ARB 不明确目前八页\总数四十二页\编于二十点

CarotidIntima-MediaThicknessandAntihypertensiveTreatment.AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials

WangJiguangStroke.2006;37:1933-1940

Ji-GuangWang,JanA.Staessen,YanLi,LucM.VanBortel,TimNawrot,RobertFagard,FranzH.Messerli,MichelSafar荟萃分析：CIMT评价降压药物抗动脉粥样硬化作用目前九页\总数四十二页\编于二十点荟萃分析：CCB减少IMT显著优于ACEICCB更优与ACEI相比，CCB每年更多减少CIMT进展23μm(95%CI,-42至-4;P＝0.02)WangJiguang,etal.Stroke.2006;37:1933-1940KoshlyamaTopouchlanPontremollStantonELVERAAlltrials研究

n

基线IMT(μm)每年的变化(μm)

ACEIs:CCBs11:1118:2116:1534:3563:63142:145ACEIs:CCBs:680:720820:840792:7631075:1019ACEIs:CCBs22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17-100-50050100ACEl更优X=4.5,P=0.34Heterogeneity２–23m(–42至–4)p=0.02区别(μm/y,95%Cls)络活喜研究目前十页\总数四十二页\编于二十点CCB及ACEI对CIMT作用存在差异CCB抑制CIMT进展显著优于ACEI服用CCB患者CIMT的减少，可能归因于CCB血管扩张引起的CIMT功能性降低，而内中膜交界区的结构性缩窄在这种降低过程中不是必须存在的。此结果可以部分解释CCB预防卒中的优势在高血压和高危患者中，降压作用(而非额外的药物特性)可解释降压药物的大多数心血管保护作用，但长效CCB对于脑卒中预防上存在额外优势WangJiguangStroke.2006;37:1933-1940CCB及ACEI对CIMT作用差异的可能解释及临床意义目前十一页\总数四十二页\编于二十点络活喜抗动脉粥样硬化证据充分络活喜研究较对照组变化(μm/y)硝苯地平研究较对照组变化(μm/y)Vs安慰剂PREVENT-15VsACEIELVERA-17Kashiyama-124Pontremoli-45Stanton-21VsBB/利尿剂INSIGHT-6TerpstraWF,etal.JournalofHypertension.2004;22:1309-1316目前十二页\总数四十二页\编于二十点PostHocAnalysisofCoronaryFindingsfromtheProspectiveRandomizedEvaluationoftheVascularEffectsoftheNorvascTrial(PREVENT)G.B.JohnMancini,MD,MichaelE.Miller,PhD,GregoryW.Evans,MA,RobertByington,PhD,CurtD.Furberg,MD,PhD,andBertramPitt,MD,forthePREVENTStudyGroup2000PREVENT评价CCB抗动脉粥样硬化作用的前瞻性、随机双盲临床研究TheAmericanJournalofCardiologyVol.89June15,2002目前十三页\总数四十二页\编于二十点研究设计Byingtonetal.AmJCardiol.1997;80:1087-1090.单盲双盲治疗随机络活喜5mg－10mg安慰剂筛查/安慰剂导入剂量增加基线-3061218243036QCA

B-型

超声XXXXXXXXXX2000PREVENT825例经血管造影证实的，血压控制良好的CAD病人Pittetal.Circulation.2000:102:1503-10目前十四页\总数四十二页\编于二十点0.0430.0330.0230.0130.0030-0.0070122436时间（月）安慰剂(n=185)络活喜(n=192)P=0.007络活喜显著延缓颈动脉粥样硬化进展N=27,478observations.AveragebaselineIMT=0.95mm.2000PREVENT内膜中层厚度变化(mm)络活喜抑制动脉硬化显著优于安慰剂Pittetal.Circulation.2000:102:1503-10目前十五页\总数四十二页\编于二十点2000PREVENT安慰剂Pittetal.Circulation.2000:102:1503-10络活喜®P=0.007内膜中层厚度变化(mm)0.0130.033络活喜抑制动脉硬化显著优于安慰剂络活喜显著抑制颈动脉内膜中层厚度增加目前十六页\总数四十二页\编于二十点PREVENT的主要结论与安慰剂组相比，络活喜：1.显著延缓颈动脉粥样硬化的进展2.用QCA测定的冠脉平均最小管腔直径变化在络活喜组和安慰剂组无差异3.心血管事件显著减少（心绞痛入院，血管重建术及所有主要临床事件与操作的总和）Pittetal.Circulation.2000:102:1503-10目前十七页\总数四十二页\编于二十点CAMELOT

ComparisonofAmlodipinevsEnalapriltoLimitOccurrencesofThrombosis络活喜与依那普利限制血栓发生的比较研究NORMALISENorvascforRegressionofManifestAtheroscleroticLesionsbyIntravascularSonographicEvaluation血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变

Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.目前十八页\总数四十二页\编于二十点主要终点:因冠心病死亡，心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死，脑卒中，短暂脑缺血发作，冠状动脉旁路移植术（CABG），血运重建术，因不稳定心绞痛住院，需住院治疗的充血性心力衰竭Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.前瞻、随机、双盲、多中心研究络活喜5-10mg依那普利10-20mg安慰剂PTCA或血管造影证实CAD患者血压控制到正常QCA/IVUS24个月100个研究中心1991例患者临床事件(发病率和死亡率)/斑块进展IVUS(N=274)PTCA=经皮冠状动脉腔内成形术.CAMELOT研究设计目前十九页\总数四十二页\编于二十点累积不良事件发生率*06121824050.100.5安慰剂络活喜络活喜显著降低心脑血管事件的发生随访(月)患者人数HR(95%CI):0.69(0.54-0.88),P=0.003依那普利19%15%P=0.16P=0.10P=0.003危险降低31%*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建术,因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.络活喜显著减少复合终点事件风险达31%Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.目前二十页\总数四十二页\编于二十点络活喜显著降低患者心血管事件与操作风险Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.2年事件的发生率(％)主要心血管不良事件冠状动脉血运重建因心绞痛住院基线植入支架后血运重建27%42%51%P=0.003P=0.03P=0.002P=0.00231%目前二十一页\总数四十二页\编于二十点NORMALISE

试验设计Q

C

AI

V

U

S应用血管内超声(IVUS)对冠状动脉斑块进行评估的研究男性和女性,年龄30-79岁,经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压(DBP<100mmHg)IVUS入选标准安慰剂导入

(2-6wk)

清洗:CCBsACEIsARBs安慰剂符合CAMELOT

患者

2年(n=274)氨氯地平5-10mg斑块进展/逆转依那普利10-20mgQ

C

AI

V

U

S目前二十二页\总数四十二页\编于二十点ImagessuppliedbyStevenE.Nissen,MD,ClevelandClinic.定量血管造影QCA的局限目前二十三页\总数四十二页\编于二十点3.1mm3.1mmIVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷目前二十四页\总数四十二页\编于二十点Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226安慰剂(n=49)依那普利

(n=40)络活喜(n=47)P<0.001所有随机入组患者N=274基线血压>平均值患者N=136安慰剂

(n=95)依那普利

(n=88)络活喜

(n=91)粥样斑块体积百分比的改变(%)P=0.12P=0.001P=0.08P=0.31P=0.02P=0.20P=0.7601.622.401.622.4NORMALISE研究:

动脉粥样硬化斑块进展(IVUS)目前二十五页\总数四十二页\编于二十点C/N研究的意义稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上，加用络活喜治疗能进一步显著减少心血管事件首次采用冠状动脉血管内超声(IVUS)直观证实降压药物减缓动脉粥样硬化的进展证实了PREVENT的结果，络活喜对不同血管床有明确的一致的抗动脉粥样硬化作用目前二十六页\总数四十二页\编于二十点Effectsofamlodipineandlisinoprilonintima-mediathicknessinpreviouslyuntreated,elderlyhypertensivepatients(ELVERA)ELVERA研究TerpstraWF,etal.JournalofHypertension.2004;22:1309-1316目前二十七页\总数四十二页\编于二十点研究设计氨氯地平5-10mg(n=81)166例高血压患者赖诺普利10-20mg(n=85)双盲、随机、平行研究共入选166例新近诊断为高血压的患者(60-75岁)，随机分为氨氯地平组和赖诺普利组，超声监测颈动脉和股动脉内膜中层厚度(IMT)变化，观察2年TerpstraWF,etal.JournalofHypertension.2004;22:1309-1316目前二十八页\总数四十二页\编于二十点颈总动脉最大IMT(mm)络活喜改善颈总动脉IMT显著优于赖诺普利(n=81)(n=65)(n=62)(n=85)(n=69)(n=63)01年2年络活喜赖诺普利***p<0.05vs赖诺普利组与基线比较变化值治疗时间TerpstraWF,etal.JournalofHypertension.2004;22:1309-13160.91.01.11.2目前二十九页\总数四十二页\编于二十点研究结论治疗2年后，氨氯地平显著降低IMT达0.089mm治疗1年和2年时，与赖诺普利组比较，氨氯地平组IMT降低更显著(P＜0.05)，提示氨氯地平具有更好的抗动脉粥样硬化作用治疗1年时，两组均有IMT最大降低值，可能与血压下降程度有关，尚无相关证据TerpstraWF,etal.JournalofHypertension.2004;22:1309-1316目前三十页\总数四十二页\编于二十点氨氯地平对照药P值

VSACEIStanton*,n=69颈总动脉1年研究-0.048mm/年-0.027mm/年0.044ELVERA**,n=166颈总动脉

2年研究-0.017mm/年-0.000mm/年<0.05ARES,n=190颈总动脉2年研究提交ESC-0.055mm/年-0.040mm/年<0.05VS安慰剂PREVENT†,n=825整体颈动脉颈总动脉3年研究-0.004mm/年-0.015mm/年+0.011mm/年+0.004mm/年0.007<0.05氨氯地平降低颈动脉内膜中层厚度(CIMT)*StantonAV,etal.ClinSci2001;101:455-464**TerpstraWF,etal.JHyperten2004;22:1309-1316†ModifiedafterBPittetal.Circulation2000;102:1503-10目前三十一页\总数四十二页\编于二十点络活喜减少脑卒中优于ACEI赖诺普利赖诺普利络活喜44.555.566.56年中每100例患者卒中发生率(%)危险降低23%6.35.4FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384.络活喜降低卒中风险达23%P=0.003目前三十二页\总数四十二页\编于二十点络活喜更多降低卒中危险JuliusSetal.Lancet.June2004;363.络活喜较缬沙坦更多降低卒中危险达15%01234560612182430364248546066缬沙坦为基础的降压方案络活喜基础的降压方案HR=1.15;95%CI=0.98-1.35;P=0.08发生卒中的患者比例（%）基线病人约20%，共3000多患者有卒中/TIA病史（月）危险降低15%目前三十三页\总数四十二页\编于二十点ASCOT-BPLA:络活喜更有效降低脑卒中ASCOT-BPLA.Lancet2005;366:895–906

9639 9483 9331 9156 8972 7863

9618 9461 9274 9059 8843 77200.01.02.03.04.05.0（年）0.01.02.03.04.05.0络活喜组(n=327)阿替洛尔组n=422HR=0.77(0.66­0.89)p=0.0003致死和非致死性卒中发生率（%）患者数危险降低23%络活喜组阿替洛尔组络活组较阿替洛尔组更显著降低23%卒中风险目前三十四页\总数四十二页\编于二十点荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生目前三十五页\总数四十二页\编于二十点更持久降压有效降低中心动脉压……更平稳降压更强效降压显著优于安慰剂显著优于ACEI显著优于ARB显著优于β阻滞剂/利尿剂络活喜：高质量降压，远离卒中高质量降压远离卒中远离卒中高质量降压降低卒中事件目前三十六页\总数四十二页\编于二十点164/95mmHg192575.5年163/92mmHg155/88mmHg146/84mmHg基线血压47281524518102病人数3.2年4.2年5年治疗时间1.JAMA.2002;288:2981-2997.2.JuliusSetal.Lancet2004;363:2022–31.3.BjornDahlofetal.Lancet2005;366:895–906.4.NeilRPoulteretal.Lancet2005;366:907–913.5.Hypertension.2008Feb;51(2):393-8.6.NEnglJMed2008;359:2417-28.

络活喜高质量降压：更强效ALLHATVALUEASCOT-BPLACASE-J-10-17.3-15.2-27.5-25.7-30.0-28.1降压幅度(mmHg)-30-20-100络活喜对照药-11.5＊＊＊＊＊P<0.0001＊＊P<0.001赖诺普利缬沙坦阿替洛尔坎地沙坦氢氯噻嗪-13.7-12.9ACCOMPLISH11506145/80mmHg3年＊＊目前三十七页\总数四十二页\编于二十点同等条件下，络活喜T/P比值最高CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.硝苯地平控释片60mg络活喜10mg非洛地平缓释片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美国FDAT/P下限络活喜高质量降压：更平稳目前