丹参三七不同配比的多目标模糊优化

丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究*商洪才∆1李梢∆2高秀梅1指导：张伯礼1王永炎31天津中医学院中医药研究中心，天津，300193；2清华大学生物信息学教育部重点实验室，北京，100084；3中国中医研究院，北京，100700摘要：目的：针对方剂配伍研究中最优剂量配比的分析和预测，对丹参、三七7种不同剂量组合治疗实验性急性心肌缺血犬的数据进行处理，从而建立了一种适用于方剂最优剂量配比分析的综合评价方法。方法：采用多目标优化、模糊综合评判方法。结果：明确了丹参、三七不同配比的总体药效及其趋势，发现丹参、三七10:6、10:3组对病变的改善程度与消心痛对照组接近，是实验所选各比例的最优。结论：此方法适用于中成药二次开发中方剂最优剂量配比分析的综合评价。关键词：丹参，三七，多目标优化，模糊综合评判中图分类号：实验中，通过小样本随机化分组、动态观测多种效应指标得到一系列真实信息，未做剔除和筛选，称之为小样本高维数多效应复杂信息[1]。利用常规统计方法处理这些信息，由于分组多、样本小，结果反映更多的是趋势和朝向，而统计学上没有显著意义。既不可能依靠无限制的增加样本例数以求得统计学上的显著差异；同时利用专业知识进行综合分析的能力相对不足，可能会造成信息丢失。因此更多地寄希望于新的思维和方法出现。近十多年来，研究者们注意到将模糊数学应用于多目标综合评价之中，以解决评价问题中存在的模糊性，特别是对于定性信息较多的问题。模糊综合评判(FuzzyComprehensiveAssessment)是其中的一种重要方法[2]。它首先建立问题的目标集和评定集，分别确定它们的隶属度向量，然后在各个单目标评判的基础上，通过模糊映射得出多目标综合评价结果。不少决策问题也采用了结合模糊数学的评价方法，另外，在前面所提到的评价方法中，多数方法不仅指标的权重一般都要由专家给定，而且定性信息也多是通过人的主观判断予以量化。而人的判断偏好固有的模糊性以及定性信息的模糊性，也要求人们用模糊数学的方法来处理上述问题，以得到更符合实际的客观结果。在中药配比优选研究的多目标系统中，由于不同的药物组合对指标的影响往往不是一致的，不同的组合会对不同的指标产生相反的影响，因此，在中药配方研究中，就是寻找在对某些关键的指标不能太坏的约束下使得目标更优的可行解。并且根据不同的组合的药效综合评价对药物的不同的组合进行比较，选出最优的药物组合，并且可预测可能的药物组合范围。1研究目的根据所有相关指标的综合考虑，寻找7个不同比例给药组在治疗心血管病上的最优[1]。2研究对象2.1数据来源：国家重点基础研究发展规划项目（973）项目：“方剂关键科学问题的基础研究”丹参、三七对实验性急性心肌缺血犬影响的实验研究结果[1，3，4]。2.2数据分组：分为10组，包括假手术组、模型组、消心痛治疗对照组，丹参、三七10/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/10，0/10七种不同配比治疗组。每组5只犬。2.3检测指标：（1）反映心肌缺血的直观指标：心外膜心电图ΣST，心外膜心电图N-ST，缺血范围（缺血区/左室），缺血范围(缺血区/全心)，磷酸肌酸激酶同工酶(CKMB)，心肌钙蛋白(cTnI)。（2）反映心脏状态的金指标，通过超声流量计测量得到：血流动力学—冠脉流量(ml/min)，心肌耗氧量。（3）血流动力学：心率（次/分），平均动脉压（mmHg），左室内压峰值(mmHg)，左室内压上升最大速率，左室舒张末期压(mmHg)，左室内压下降最大速率，心输出量(ml/min)，心脏指数，总外周血管阻力，左室做功指数。（4）辅助指标1、2：一氧化氮(NO)，内皮素(ET)；超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)。疯2.4丝数据类型：皮依据采样时夕间的不同，龟分为5类数切据：（1）感7个时间点联采样数据：霉分别在结扎眠前、结扎后舅、给药后3趣0min、良60min膜、90mi由n、120淋min、1闸80min去；（2）6杨个时间点采为样数据：分率别在结扎后搞、给药后3赛0min、仔60min饼、90mi铺n、120律min、1束80min镇；（3）4籍个时间点采退样数据：结易扎前、结扎绢后、给药后蚕30min思、90mi芒n；（4）聚2个时间点胀采样数据：减治疗前，治冲疗后；（5刺）1个时间捉点采样数据臣：治疗后。3研究方法粪3.1誉多目标优化停的数学表示柜：搂对多目标系燃统，优化问巾题一般可以悟表述为如下伤形式：嫩沃st.温条(k=1，牧2，上…忧，p)鞋省馅删屋爪(i=1，伞2，霞…请，n)来X为决策变励量，苦表示建立的茄m个与X有炒关的目标函松数；番是p个约束衡条件；俊是对向量形洗式的m个目尝标优化，可和以求最大值羊，也可以求爪最小值。疫3.2播多目标优化东中的权系数叫确定：幻这是多目标懂优化的问题平转化为单目熊标优化的关木键问题，权钳系数的确定仙对于评判结耻果的正误优谱劣有着极为堵重要的影响杜，通常确定锡权系数的方浸法如下：叼1）神经网淡络方法。根陕据实际情况秤确定训练样霉本，利用神练经网络的自歉学习功能，祖逐渐使输出区结果收敛至惑满意值，此连时输入函数狭中的权系数脊即为所求。冒这种方法适纠应面广、精锡度高，但计终算工作量较糟大。雹2）求解法冷。在建立专毒家系统的过封程中，对专造家成功判断托的经验进行昌统计处理，慈建立基于实厕践的模糊关或系矩阵Ａ，垂再以专家对梁该类问题的日典型评判结界果Ｂ为准则算得到模糊关金系方程组Ａ辈·旱Ｗ=Ｂ，求岭解得权系数敏向量Ｗ。主翅要问题是有灭时无解，需宿采取其他办哨法寻找近似遵解。冒3）专家评徐估法。这是世目前最常用移的方法。在氧充分了解设仪计对象的基栽础上，由若景干同行专家警独立地给出纯各指标的权奉值，以平均朴值或加权平强均值的办法杏综合所有专宿家意见，直伙接给出结果裙。或者邀请蔽若干同行专纲家讨论协商制对各指标进讨行重要性排勤序，由决策床者自己依照充设计意图确虹定权系数的舰数值，最后独使用的权系淹数必须经过培规范化处理摸。热本研究采用乳专家评估法涂确定权系数奶，即根据各绵指标与冠心尸病的关联程询度，由王永多炎院士等同傻行专家独立墓地给出各指绘标权系数的摩数值，以加纯权平均值的逐办法综合所质有专家意见刮，经过规范设化处理后，火本研究驾取参数权重车矩阵为：对干心肌缺血的站直观指标的壮6个指标取奸权重为6；混对反映心脏滩状态的2个舟金指标取权猫重为5；对候血流动力学屯的10个指竟标取权重为纪4；对辅助眨指标1、2向取权重为1炮。溉3.3戏计算步骤：压讨计算药效的累相对作用歉评价药效的匆作用是根据乱药物作用前跨后的数值指宴标来衡量的衣，因为不同允的个体由于匪个体性的差伟异，可能数堡值的绝对差记异比较大，栽然而药物的却作用对指标继的数值改变追却可能相差有不多。则如果有药物驳作用前的数指值，则用药光效作用后的跟数值减去作畜用前的数值剑作为新的数搞据。扁为各个指标逢药物作用前迈的时刻设跑其他组合与击模型组的差辉异表示艳因为在一组精实验中，为叫了尽量消除前个体误差，讽通常都有几掘个不同的实繁验对象，如严果只取均值未作为评价标若准，则不能态衡量这几个离数值的离散汽程度，定义盲在两（n=1，立…渴N）时间点固上，钱(m=1，馆…仇M)指标，草不同的实验废组合由(i聚歇=2，豆…予I)与模型播组的差异为您：答记甜组在树时间点，碗的实验数据堤的J个实验仪对象的数据扎为搁天表示I组有抖J个实验对叉象渡设对数据进行必模糊化处理胀对得到的距捷离数值进行说模糊化处理右，模糊化后悠的数值代表润了指标的相楚对改善程度荣，值域在[承0，1]，叙对于一个指团标来说，如府果是正相关毛的指标，则抹越大越好；槽负相关的指愧标，则越小泽越好。也隶属度函数舅为线性函数歪，定义如下嚷：正相关肃肥侧牲惰离负相关鉴隶属度函数护为sigm埋o值i未d函数，定爬义如下：运盯编换饱袖为最小的距庭离值对应的衬模糊度。一恨般给0.1乏。颤正相关的黑时候取1，与负相关的时青候取-1。粉期多目标优化高，将多个参举数指标转化尝为一个衡量兽指标保在战（n=1，颗…横N）时间点冰上，不同的挎药物组合票(i俩拦=2，棵…离I)得到一锣个相关的m锅个指标的模挠糊表示，根趁据不同参数蹄的大小对药烟物疗效的影翠响程度栏，定义不同三的时间点，煮不同的药物焦组合的综合妨疗效为：理这样就饱多个指标的赶优化求解问贴题转化为单闻目标的问题餐：贩则可以求出驼其他组合蓝(i旧涛=2，泰…剂I)在希（n=1，棋…缓N）时间点黑，所对应的哲药物效应值珠，记作换，记遇，则澡为所求的在养时间点最佳嫁药物组合。鲁柳按不同时间务点分别给出搁一个权重，旷得出不同配谅比药物的整乡体治疗效果醒界践为不同时间抽点的权重，慌均取值为1鸽。4研究结果摄数据经上述胁处理后，在堆不同的时间漠点，不同药马物配比组相牧对模型组（龟模型组作为垦0）改善程挠度的输出结蜘果如表1所险示。酿消心痛喝组、迟假手术到组止每个时间点伤指标的改善辈程度都居于肝前列，与事迈实相符，说新明数据的处锐理过程符合侍实际意义。上丹参、三七我10/6组脸、10/3魂组每个时间薄点指标的改阁善程度也居承于前列，说页明两组的治绍疗效果为实船验所选比例昼中疗效最优扣者。丘同时可见，发在给药后详30集、60mi昌n期间10娃/3璃组对于各指悄标的改善程缎度优于菊10/6组惕，此后则1孝0/6组占示优；提示1央0/6组的猴特点在于疗榜效持久，而幕10/3补组特点在于私起效较迅速使。张表1取模选糊化函数为鸽Sigmo蒸id函数时测改善程度的番输出结果危组别永给药后时间每(min意)慌疗后谊综合评判技30氏60草90辟120研180恐模型组劫0浓0争0堪0叫0盘0扇0清消心痛招0.怠6882占0.怪6426风0.杆5889俊0.6私140只0.陷54挺7转1养0.6拼232减2.248护8内假手术去0.嗽6626糖0.启5909凳0.饭5964吐0.弱5495屡0.柿552拔4阶0.赠9429移2.393惜3魔10/0强0.构53津17嗓0.衣468咽9跃0.怖384厨7乞0.雪3997欣0.材4012虚0.4再976挺1.209武0猎10/1骑0.委2浴5伙95剪0.采306冶7境0.3豪348逆0.泼425夏5营0.帆4820江0.缠33叼7墨3吧0.665依2搬10/3辛0.仍5720端0.都6犹5锡45塔0.城6046随0.汤6018浊0.剃5565校0.3背796颂1.903以0联10/6困0.率5砖10订8衣0.亏56异6摩5武0.6费238穷0.角6867弯0.坊5715许0.4漂899吉1.971歇6例10/10跃0.卸47缸02欲0.似45局2按6锣0.湿5044满0.必54掩0爆3厌0.相5240聚0.4协309钳1.444狠5北0/10罪0.叫5346元0.他5309会0.俯4891膛0.显4115套0.呈3657殊0.26卧90据1.120耐1夹1/10顷0.3沃630型0.弓3079动0.岩3坚86号9雾0.米3073侦0.寿4977付0.湾3723云0.755贪35讨论冤本研究方法正在数据处理沿过程中，包钱含以下特点左：充分利用影了数据的附激加信息，包拥括参数指标国的重要性，跃参数指标的咳大小对结果辅的影响；考蹄虑了个体差避异对药物疗抚效的影响，锣即考虑了各铸个指标的前惜后变化；考惩虑了各实验率组合抽样与叮样本总体的伸关系，定义厅的距离包括叹了平均值和性方差的差异己；利用了模骗糊数学和多界目标优化理接论的模糊度段思想和多目怎标转化为单拒目标处理的辽思想。蜘结果表明：范消心痛组和停假手术组在第各个时间点犁相对于模型欢组的综合指裙标的改善程政度都明显居饰于前列，说琴明本次数据弓处理结果可命信。在7种持不同配比中凑，丹参、三泉七10/6到、10/3夏组可明显改靠善模型犬的验病变，对病锄变的改善程熊度与消心痛新组接近，提复示二者及相帜应的区间为迈最优配比。椅同时，丹参够、三七适宜沸的配比效果坡在胞整体调节功蚀能凝上够优于两种药石的单独运用互（10/0烟，0/10蚊），这也为疼中医方剂配翻伍的有效性序提供了依据蒜。测综上所述，夏本研究为中挤药配比优选碍提供了一种届综合评价方纲法，适用于禾名特优中成辰药的二次开馆发。忠装炎件除始蛾蠢参考文献德1商洪才妻.恋丹参/三尿七不同配比吸药效学比较别研究仓——瓦基线等比增哨减设计方法匀的建立翅.梯【学位论文樱】侵天津中医学闲院，200迷2员2魄熊德琪，殷缩佩海.多阶劈段系统多目华标优化的模竞糊优选动态居规划方法及去应用.中国送工程科学.盏2000,签2(9对):65悼-69洪3商洪才败，张伯礼，息高秀梅，等关.点丹参/三七调不同配比药掩效学比较研鸭究紫——肆对急性实验检性心肌缺血等犬心肌生化怨标志物的影处响誓.使天津中医，娘2002，撒19（2）练：43～4油5偏4商洪才鼻，张伯礼，哄高秀梅，等妨.值丹参/三七般不同配比药贤效学比较研老究瓶——彩对急性实验雁性心肌缺血蓬犬心电及心蓄肌组织染色柏的影响渣.何辽宁中医杂庭志，200爪2，29（喉5）：29面7～299检AStu崖dy仰乌of计M足ulti谅-obje巡ctive慰Opti专m消izati否on胡an恰dFuz定zyCo妹mpreh肿ensiv峰eJud棍gemen剂t莲妻Metho膨din负theC密ompat胀ibili稳tyof期少Salvi询awit熔hNot茧ogins困eng嗓SHANG苏Hong乡cai栽1欲,LI巧Shao往2剩,GAO培Xium讨ei术1嫁,ZHA咳NGBo炭li徐1赖,WAN亡GYon闲gyan部3粘1搜Tian皮jing歉Unive浙rsity希ofT及radit堂ional茂继Chine它se就Medi荐cine,摘Tian跌jing,勺3001希93,服China心删2货劲I涂nstit间uteo御f贝B验ioinf凳ormat毕ics,夏Tsing批huaU摩niver厌sity,受Beij狸ing,膏10008嫩4,Ch维ina扫3Chi熄na背A应cadem喊yof敌Tradi权tiona脱l穿Chin娘ese炕M盖edici芳ne质,Bei涨jing,各1007橡00,C走hina遣Abstr辞act屠:梁Objec辽tive:亩纹Estab海lish效amet鹿hodt耳oeva掀luate翻the假compa锣tibil竭itya胳ndit脂srul幼ein巴Chine帽sehe豪rbal拳formu陈la运.飞Metho猜ds:咏Uset赖hem驳ulti捆-obje两ctive察躲o新ptim惹izati抄onan证dfuz扑zyco醋mpreh无ensiv震eass武essme苹nt奸inth牌epre桌sent扩study教.Sev尺en迎prop思o