初治肺结核治愈后复发危险因素COX比例风险模型3

初治肺结核治愈后复发危险因素COX比例风险模型研究广东省东莞市慢性病防治院（523008）邓斌何庆伟余锦香周志刚罗勇强易来龙张锡萍邓思东摘要目的探讨初治肺结核病人经首次抗痨治疗临床治愈后导致复发的危险因素，并同时建立复发事件的预测模型。方法本研究采用COX比例风险模型对经首次抗痨治疗临床治愈后的1268例初治肺结核病例进行为期3—6年的历史前瞻性队列随访分析，研究导致病情复发的危险因素及临床意义。结果对欲引入的14个研究因素进行COX比例风险模型分析显示共有9个研究因素（协变量）是初治肺结核病人首次抗痨治疗临床治愈后的复发危险因素，它们是年龄（X2）、吸烟（X4）、营养状况（X5）、规则治疗（X9）、排菌期（X10）、合并糖尿病（X11）、停药时残留空洞（X12），免疫治疗（X13）及耐药情况（X14），所建预后指数方程为W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14。解释变异度量V2值为49.1%，显示所建模型预测能力良好。结论COX比例风险模型在初治肺结核首次抗痨治疗临床治愈后复发危险因素研究中是一种有效的工具，用所建COX模型对初治肺结核病人首次抗痨治疗的复发事件进行预测效果良好，COX模型值得进一步研究推广。关键词结核，肺；复发危险因素；COX比例风险模型；历史前瞻性研究StudyofPrognosticReplaseRiskFactorsafterFirstanti-tuberculosisonPulmonaryTuberculosisbyCOXModel.AbstractObjecttostudytheprognosticreplaseriskfactorsafterfirstanti-tuberculosisonpulmonarytuberculosisandtoestablishtheforecastmodelforthereplaseeventatthesametime.Methods1268patientswithpulmonarytuberculosisafterfirstanti-tuberculosiswerefollowedbyhistorialprospectivestudyfor3-6years,andtheprognosticrelapseriskfactorswerestudiedbyCOXproportionalhazardsmodel.Resultourstudyshownsthatthereare9independentvariables(covariables)whichcouldeffectthereplaserateofpatientswithpulmonarytuberculosisafterfirstanti-tuberculosis.theyareage(X2)、smoking(X4)、nutrientcondition(X5)、regularcure(X9)、dischargeperiodofbacteria(X10),combinewithdiabetes(X11)、residualfibrocavitary(X12)、immunecure(X13)、resistancedrug(X14),ourforecastmodelforthereplaseeventisW=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14.explainedvariationV2is49.1%,itshownsthattheforecaseabilityoftheCOXmodelisbestforthereplaseevent.ConclusionthisstudysuggeststhattheCOXproportionalhazardsmodelismoreeffectinfittingthesurvivaldataandismuchmoresensibleinanalysisofprognosticriskfactorsafterfirstantituberculosisonpulmonarytuberculosisthansinglevariableanalysismethods,wecanusethisCOXmodeltoestimatetheprobabilityofreplaseforthepatientswithpulmonarytubereculosisafterfirstantituberculosis.theCOXproportionalhazardsmodelshouldbeimplemented.Keywordstuberculosis,pulmonary;Replaseriskfactors;COXproportionalhazardsmodel;Historialprospectivestudy目前结核病疫情回升，日益严重影响人们身体健康，其中倍受关注的问题是初治肺结核病人经首次抗痨化疗临床治愈的复发危险因素问题。国内外虽对此有许多研究，然而多数存在方法上的问题，为对此问题作较深入全面的探索，本研究采用历史前瞻性定群研究方法对初治肺结核病经首次抗痨化疗临床治愈后的复发危险因素进行COX比例风险模型研究，旨在探讨各种可能的危险因素在复发事件中所起的作用，为达到进一步降低肺结核病复发率提供理论及实际依据。资料及方法旁一、研究对盒象：本研究蛙以广东省东前莞市199拨5顾—欧1998年罪期间治愈的磨所有126始8例具有本纠地户口的初委治肺结核病孔人为研究对联象，其中浸乞润型121瓣2例，粟粒成型42例，病慢纤空型1番4例，初治近涂阳813党例，初治涂弹阴455例开，资料来源级可靠。估二、诊断标垮准：肺结核糊诊断依据病林史、体征、泛X光及痰涂取片或痰培养泛，初治复发派判定标准、定规则治疗判璃定标准均符电合结核病项懒目工作手册醉规定，耐药夹情况是指病判人耐R、H男、S、P、蚕E中的任何姜一种及以上便者，营养状渔况则根据上熊臂背侧下壮⅓猎皮下脂肪厚还度判断。磨三、资料收叹集方法：对程上述研究对运象通过查阅咬结核登记表侮、病历资料备和各种检查梢结果，并按粉研究目的事染先确定的要呼求和标准，召详细记录调诊查可能影响炉预后的因素趋及相关内容抓，必要时同家月访，填写统炎一调查表，债作为本次研曾究的内容。歌四、质量控快制：在进行肠研究前事先纱对有关人员玻进行统一培竖训、统一调来查方法及标掌准，以减少亦来自调查者帮的信息偏倚景，提高研究壤结论的可信畏度。熔五、研究方边法：采用历并史前瞻性队逢列实验设计效方法，研究奇起始时间为瞒首个病例首油次抗痨化疗劝临床治愈的卡日期，队例芒随访观察截惩止日期统一旷为2001赶年12月3葵1日，首先雄初步选择1口4个可能影河响初治肺结身核首次抗痨档化疗临床治象愈后预后事园件（复发）付的观察指标铸（协变量）蓄（见表1）辣，并按表1逆的标准为研刷究因素进行潮变量赋值。租单因素分析贼采用单因素候COX比例昆风险模型，疗多因素分析肾采用多因素伟COX比例地风险模型，黑用scho尊enfel韵d残差图对慨引入模型的喜协变量进行凭PH假设检假验。利用S零chemp润er的V痒2奖进行解释变车异度量，以询考察所研究趴COX模型他对复发事件朴的预测能力出。化全部病例资过料应用计算逢机录入Fo末xbase量数据库，应遗用SAS穗6.12贿forw草indow楼软件进行贴统计分析及胜schoe逮nfeld疾残差检验。植表1影响侨初治肺结核枝首次抗痨化景疗临床治愈屈后的复发危脑险可疑因素秃性质和赋值蹄变量代号俯芬评羊变量名称点绘陡炮种染赋少值钓X裹1括幻艺挣框名性别枕尖愿谜蛮代男(1),劲女(2)悟X括2盏律铸列遥年龄驴踏尸坟唉竹＜着35(1)缎,35~6滑5(2),坝＞银65岁(3票)揪X那3倡叨线狮哥妇婚姻好爆浮盾跨始未婚(1)樱,已婚(2释)棕X倘4相察葛牛某普吸烟躺粗钱贱网更不吸(1)搜,1~20饰支/天(2且),20支览以上(3)林X钓5梅萍输桥患子营养状况暴恰填次圈差(1),慌一般(2)岔,中等(3学),良好(讯4)尾X程6六粉隶仿误猾诊断分型举匠番牵谈粟粒型居(1),浸屑润型(2)名,慢纤空型孤(3)挺X恳7宿达瓜伟煎始治时痰点菌量收梳遭找无(1),知+(2),狼++(3)皇,+++(葱4),++狮++(5)载X搁8涨和洞佩妨始治病变果范围朵堂按1个肺野(聪1),2~持3个肺野(帖2),撑≥闲4个肺野(将3)掘X拼9磨舞躁盼领规则治疗密稼巴雀赖不规则(1模),规则(闭2)冬X读10拐秤勤尽膊排菌期火粪丙漆概喜0(0),再1~2月(磨1),选≥掌3月(2)帝X飘11摩准讽拍相合并糖尿粗病锁愤瞒阁受无(1),连有(2)稍X叫12尼狼缝舅来停药时残娃留空洞辞狠袍悉无(1),船有(2)掠X踏13痕蝇顿掠煤免疫治疗锈泄师汁槐无(1),搁有(2)肾幕X民14珍务许览驰耐药情况浇蛾宁局展未做(1)某,无耐药(陶2),有耐还药(3)结果型本研究共收素集研究对象青1268例阶，其中年龄怒最小者18膏岁，年龄量喘大者74岁芝，男女性别滋比例基本一斗致。首先应伏用单因子C苏OX比例风匀险模型分析扮法对单个研殊究因素（协糊变量）进行瓣筛选，将P惯值特大的因谢子（协变量腹）剔除，结映果见表2。顽表2库弄万单因子C若OX回归因医子模型结果遥因子比回归吉范相对毛标准回梯标懂准误币Wald截饱概率梅脾趟系数术俯危险度苏归系数旦肠萌统约计量已χ研伶b川妨好RR闹笛b语`惰骄SE(励b慕`良)晶否χ客w体2谁帅P悉χ卸1档受孔0.613伸4笋1.100麦7骨0.431爪2胆0.401肯6币1.116喜4巾0.811盾6鹅χ秤2锹蜂输0.971嘴3宽2.007勾4削0.841键2诚0.431混3滥1.641馅8保0.003浩2在χ伤3葡迟倦0.441距6锄1.231惯5猫0.661设3攻0.321煌3术1.151论3锈0.041哪3忘χ钻4各洗萌1.116燥6灵2.145扩6叨0.7龟814络0.4烂125狭1.1浩544昨0.0截094删χ爷5佣唱漂2.121吸9于1.116妙6珍1.169蛮3衬0.521忽6换1.431逝7荐0.041大2挨χ孙6侵劫晒1.431趟2穴1.887洋4嗽1.921冷1立0.483免2炊4.131蝴6窝0.037促1依χ茄7性炸1.716约3攻1.423烘6秋1.115粒4格0.472红1瑞1.717借3孟0.021奸4苍χ削8沙长1.631消3众1.516粱2及0.311纤1贡0.289萄8论1.432第1机0.011想7塑χ忆9谎砍0.541饥6摔0.921世6坦0.431畜7灶0.411率9赶1.117赔4帽0.001抚8陡χ域10犁怕0.741颤8岸0.841律4驳0.511胖6竖0.281只1猜1.412欢4胖0.004惕3破χ床11烤毯0.731孝2白0.491轿9裤0.631悉9券0.521万5该1.116无3南0.003祖9淹χ戒12层秒0.661虚3随0.921胀3盈0.731溉5当0.421话3上1.734影1甚0.惨0041酬χ症13铃袜-1.21五19复1.307欠9林-1.43政12瓶*1.81垂60度1.131症9膊0.005龄2阿χ容14高煌2.114累9泪2.741你9蛇1.931查4袄0.521特9誓1.347比9蒸0.004家9侨将初步筛选坟出的因子（怖协变量）引阶入多因子C紧OX比例风胀险模型，并要规定拒绝H窜O册的水准帝α酸=0.1，苍结果显示以虹下几个因素饱与初治肺结狮核首次抗痨辟治疗临床治发愈后复发有驳关（见表3趟），并得到撇预后指数方过程为：W=杂3.710沉1+1.1抗416X缘2桨+1.34孤61X静4膜-1.14零36X阶5陡-2.11练32X尿9熟+0.51扣36X馅10钥+0.31换01X宜11随+0.38牙21X鸭12校-1.97液18X剧13销+0.69婆21X悄14尼。毛表3某砖珠召多因子CO雕X比例风险咽模型结果件因子挺回归律相奸对别标准习回喇标准误去锋Wald消水概率译建枕系数记危铅险度趣归系侵数省挖敞统计锻量雾x铜b菜盆RR铅宁b颤络列SE间(b讨萄)提庆χ妄w逃2天献趁P筐χ练2龙愤快1.141今6趣2.136筹9旋借1.34记17贤踏会0.391趴9久咱东6.121删4兔穗量0.005塔4鲜χ帆4美究会1.346袭1线2.006惜3省葱1.54追16浴览剂0.417榨8封痰购4.917茶9杆硬路0.005板7束χ箭5效影升-1.14猜36框0.03阅27匹谦-罚1.014饶3浙壁柜0.432最0照郑威6.541容2抛秀慧0.005太7身χ踩9朽疯担-2.11娱32帝0.02将13篮杆-虫1.631尽0沙绩趟0.454江7泛轨障6.341死2蓬诉星0.007它3垒χ鸽10顽砍0.513梅6阳2.134像9族室0.71自36汤皮井0.381懒6股嘴司5.910量7唱阀谈0.006校8各χ阿11例颠0.310北1选2.541始4受鸦0.43卵21瓦迹衡0.481笛6旅艘绍6.017阁3惯齿促0.005渴9夺χ妙12枕届0.382恨1根2.118斤5昂云0.53渡18不恰昏0.411请6脾扣惑6.134棵1嘴筐斤0.006比3秋χ朽13玩腿-1.97施18刘0.01递97退演-鸡1.734殃1宽我虎0.412轿9股买超7.121很3肚坐西0.009谅3援χ江14量系0.692候1贤4.211辛8急晚1.13域17侧粮零0.513艘7鞋织缸6.913挪8本忠狼0.009足7喘为保证所研柄究结论的可映靠性，本研劲究用sch直oenfe牛ld残差图免对上述初筛兆出的协变量塑进行PH假达设检验，各裕协变量按表估1的标准进腐行分层之后盐所作的曲线辈图表明，各快变量残查图单散点随机分份布，因此可煌以认为各协祸变量满足P救H假设。这虫保证所研究疾引入COX丰模型的参数脊质量，结果宣同时还表明番所研究的C怖OX比例风傅险模型适用园于初治肺结愈核首次抗痨牛治疗临床治头愈后复发事丹件的危险因勇素随访研究争。皱为研究考察欣所建立的C酬OX模型对润新的单个病夺例复发事件暗的预测能力接，我们应用爪了sche渣mper的布V标2因进行解释变眯异度量，结穿果V茶2奔值高达49乡.1%。讨论至初治肺结核甜首次抗痨治舱疗临床治愈沉后的复发现环象是一项长俘期围绕防痨畅界的难题，雄也是肺结核秀病难以控制修的原因之一粱。众所周知筝，有多种因厉素共同参与镰了复发事件阀，国内外对聋此虽有不少害研究，但大泄多数是建立急在单因素、绪线性分析基低础之上，而乔且忽略了各扯因素之间的包交互作用，贷笔者认为此杯有欠妥当。尘对此，本研副究采用历史倘前瞻性定群挤研究设计进泥行探索，由绢于此类研究码资料含右截妄尾数据，本袄研究还同时苦考察了病例进复发期的分棍布特征，发贞现复发期分烤布非正态，顷因此此时如寄用一般分析尽方法进行分粥析则结论将纠令人质疑霞[2][3贪][10~哗12]棵。赶本研究所采炮用的统计分薄析方法CO凶X比例风险愈模型是一种戏适用于对含叫截尾数据进漠行分析的多季因素回归模禽型，原始资底料分布类型椒可以是未知党，它排除了倾混杂因素的嗽干扰，是目云前研究预后压因素时必须宪考虑的工具序，属于半参不数模型，对桶自变量类别淘的分布没有灯限制，其基兽本形式为：宫h(t/x观)=h皂0桐(t)ex速p(障x台β自)。一个比耽例风险模型图具有不同个喜体有成比例即的风险函数折性质，即对碍于两个协变签量X幸1专和X海2珍，h(t/掠x脱1樱)和h(t济/x潜2栽)不随时间弓t改变，简俘称PH(p星ropor进tiona井lhaz剖ards)卧假定，如违善反此假定，宅COX模型境是无效的，斯需要更复杂逆的分析方法记。另由于本除研究随防期锅长达3胞—扫6年及病例庸依从性好，而因此失访病根例及截尾数怎据相对减少升，同时由于狼本研究用s也choen卸feld残月差图进行了丧协变量的P叨H假设检验义[6][7敲][14]胡，从而在一衡定程度上保辉证研究结论萍的可靠性。伙本研究从1贵4个待选观导察指标中筛柿选出9个对吨初治肺结核角经首次抗痨巷治疗临床治蓝愈后的复发咽事件有影响式的因子（协稼变量）。本熄研究表明：截①屠高年龄是影侵响复发事件翼的危险因素问之一，推测趁这可能与老辟年人体质相泻对差，抗体深免疫水平相塘对低下有关燕。昌②建合并糖尿病皇是复发的危辰险因子，提垮示肺结核病致人临床治愈异后更应加强延血糖控制，锈才能控制或泽减少复发。济③将停药时残留屡空洞与复发坝事件相关，蔽但本研究并马未发现空洞凉数目多少与骨复发事件之旋间存在有数尺量依赖关系未。系④兼痰菌耐药与胖复发事件相视关，提示应年根据药敏试葡验采取有力纺的抗痨方案祖进行治疗，传才能减少复丘发。谱⑤理吸烟与否与拆复发事件相沸关，并且发侦现吸烟量与役复发率之间聚存在数量依熔赖关系，因柴此，应当提恒倡结核病人羊尽早戒烟，辰或减少吸烟桥量。详⑥争免疫治疗与流否及营养状喜况与复发事复件呈负相关纽，推测营养幻条件差者机保体免疫力亦著差。而且营洋养差者大多良由于经济条趋件差，因此最居住环境亦趁差，更易造则成复发。的⑦设规则治疗与廊否与复发率码呈负相关，父规则治疗者躁复发率低。踏⑧萝病人性别、俘婚姻状况、藏诊断分型、泻始治时病变直范围与复发晨事件无直接擦关系。上述妹①③④⑦烈研究结果与典刘祥荣斤[2]挡的结论基本系一致。粥本研究由于昨引入了解释徒变异度量来婚考察所建C卖OX模型的块预测能力凑[13]别，其值V庸2占为49.1臂%,因此认好为可以用所丛建COX模酸型对新的单芽个病例的复山发事件发生决的可能性进银行预测,相闭信这将有助对于我们采取肢更有针对性轮的措施控制难肺结核病疫河情。侄通过本研究碌表明，有多冷种因素参与艺了初治肺结仇核病经首次患抗痨治疗临塞床治愈后的捡复发事件，殖因此提示要短从根本上减正少复发事件金必须采取各勇种综合措施麻。由于此次卧研究病例局萍限于东莞市秋范围且研究任病例数相对稼偏小，因此我所建COX艘模型，有待赢于更大规模商的临床实验笨予以进一步仆证实。参考文献款⒈偷R.Pet羊o.Des娃igna学ndAn扇alysi龄sof庆Rando码miged递Clin胆ical晓Trial隆sReq佛uiciu寄gPro贡longe斜dObs挑ervat闹iono奇fEac追hPat她ient.植Br.J.炉Conce而r,197薪7:38(脸1):1攀—津39.浊⒉柔刘祥荣,没肖威志,李忠拯民,等.守肺结核化疗杨后复发及影伶响因素研究妹.中华结核笔和呼吸杂志雾,1994奏,16(2子):69-赔72.扮⒊裁易来龙,胡承春梅,陈德闷添,等.6垫1例复治涂则阳肺结核化咐疗失败原因击分析.