药物效应动力学

药物效应动力学药物效应动力学第1页2023/4/272一、药品作用与药品效应1、药品作用:(drugaction)

指药品与机体细胞间初始作用。2、药理效应:(pharmacologicaleffect)

药品作用机体反应。例：阿托品阻断虹膜M-R瞳孔扩充药品作用药理效应药物效应动力学第2页2023/4/273药品效应基本表现形式兴奋(excitation):机体功效提升（亢进），HRBP，中枢兴奋抑制(inhibition):机体功效降低（麻痹）：HRBP，中枢抑制药物效应动力学第3页2023/4/2743、药品作用选择性对一些器官有显著作用，对其它器官作用弱或无作用。比如：强心甙

增强心肌收缩力。不增强其它肌肉收缩力。

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选择性(selectivity)高：针对性强，作用范围小；低：作用范围大（广谱抗生素）， 针对性差，副作用多。药物效应动力学第5页2023/4/276二、治疗效果(therapeuticeffect)概念：即能到达预防、诊疗、治疗疾病效果。治疗效果依据其用药目标可分为：药物效应动力学第6页2023/4/2771、对因治疗：消除原发病因，彻底治愈疾病。2、对症治疗：改进症状，减轻痛苦。3、补充治疗：补充营养物质或内源性活性物质不足。又称替换治疗。注意：对因与对症治疗辨证关系。药物效应动力学第7页2023/4/278三、不良反应(adversereaction)概念：不符适用药目标并为病人带来不适或痛苦有害反应。依据不良反应性质可分为：药物效应动力学第8页2023/4/279(一)、副反应(sidereaction)：治疗剂量下出现与用药目标无关作用。阿托品解痉止痛治疗作用口干，心悸，便秘副反应特征：不太严重（可逆性），难以防止。药物效应动力学第9页2023/4/2710(二)、毒性反应（toxicreaction)：剂量过大或蓄积过多时发生机体损害或病理改变。

特征：普通比较严重，能够预知，能够防止。药物效应动力学第10页2023/4/2711毒性反应急性毒性反应：一次应用中毒剂量即刻发生危及生命毒性反应，多见循环、呼吸、中枢N系统损害。慢性毒性反应：重复屡次应用非中毒剂量，蓄积后发生毒性反应，多见肝、肾、骨髓、内分泌系统损害和三致反应。药物效应动力学第11页2023/4/2712（三）、后遗效应(residualeffect)：血药浓度降至有效浓度之下，但还未完全排除所残余药品效应。有效血药浓度后遗效应如：催眠药次日晨嗜睡、乏力、精神不振。药物效应动力学第12页2023/4/2713（四）停药反应(withdrawalreaction)：突然停药后原有疾病反跳加剧。一些抗高血压药品突然停药血压肾上腺皮质激素治疗肾病综合症突然停药症状复发，加重。药物效应动力学第13页2023/4/2714(五)、变态反应(allergicreaction)：药品所引发异常免疫反应。药品（半抗原）+机体蛋白质全抗原刺激产生免疫反应。特征：不可预知，发生是否与剂量和给药路径无关。

药物效应动力学第14页2023/4/2715预防办法：1、问询药品过敏史；2、皮肤过敏试验：应注意有假阳性与假阴性发生。药物效应动力学第15页2023/4/2716（六）、特异质反应(idiosyncrasy)：生化遗传缺点G-6-PD缺乏：氧化性药品溶血反应。血浆Ach-E缺乏：司可林呼吸衰竭。药物效应动力学第16页第二节药品剂量与效应关系药物效应动力学第17页2023/4/2718一、量-效关系：

dose-effectrelationship即药品效应与剂量在一定范围内成百分比。量-效关系常见量-效曲线表示药物效应动力学第18页2023/4/2719二、量反应量-效曲线

(gradedresponse)效应（E）以数量分级表示BPmmHgKapHR次/min尿量Ml/h药物效应动力学第19页2023/4/2720药物效应动力学第20页2023/4/2721三、质反应量-效曲线

(all-or-noneresponse)

效应以全或无，阳性或阴性表示存活与死亡，抽搐与不抽搐。药物效应动力学第21页2023/4/2722药物效应动力学第22页2023/4/2723四、研究量-效关系实际意义常见量全数致死量半数致死量最小致死量最小中毒量极量最小有效量（治疗量）D或CED1TD1LD1LD50LD100Lethaleffect

toxiceffectE1、确定各种剂量：药物效应动力学第23页2023/4/27242、确定药品最大效应和药品效应强度：最大效应（效能）maximumefficacy：药品所能到达最大效应。ED药物效应动力学第24页2023/4/2725效应强度（效价）（potency)：引发等效反应相对药品剂量（浓度）（普通常见50%效应量）。值越小，强度越大（成反比）。50D甲乙丙100E药物效应动力学第25页2023/4/27263、评价药品安全性：（1）治疗指数（therapeuticindex.TI）：

TI=TI大毒性？疗效？安全性？TI小毒性？疗效？安全性？LD50ED50药物效应动力学第26页2023/4/2727（2）、药品安全范围：假如ED95TD5，TI指标就不可靠。50100药物效应动力学第27页有效量效曲线与中毒量量效曲线首尾重合时，应用安全范围较为可靠：ED95—TD5之间距离。50100药物效应动力学第28页2023/4/2729药物效应动力学第29页2023/4/2730第三节药品作用机制了解药品作用机制，有利于说明治疗作用和不良反应本质。一、理化反应：如抗酸药中和胃酸治疗溃疡病甘露醇血浆渗透压脱水治疗脑水肿药物效应动力学第30页二、参加或干扰细胞代谢：铁剂参加Hb合成抗贫血。胰岛素参加糖代谢抗糖尿病。青霉素干扰细胞壁合成。5-氟尿嘧啶掺入癌细胞DNA及RNA中干扰DNA和蛋白质合成。

氨基甙类抑制蛋白质合成。药物效应动力学第31页2023/4/2732三、影响生理物质转运：影响体内金属离子，神经递质等物质转

运抑制Na离子重吸收利尿作用。如：利尿药产生药品效应利血平降低NA释放抗高血压药物效应动力学第32页2023/4/2733四、对酶影响：新斯明抑制AchE骨骼肌收缩增强。奥美拉唑抑制胃壁细胞H+

–K+ATP酶抑制H+

分泌抗溃疡。解磷啶促进AchE复活解救有机磷中毒。药物效应动力学第33页2023/4/2734五、作用于细胞膜离子通道：抑制心肌细胞Na+内流降低自律性，减慢传导速度抗心律失常。促进心肌细胞K+外流降低自律性抗心律失常。抑制心、血管细胞Ca2+

内流抗心律失常，抗高血压、抗心绞痛。

药物效应动力学第34页2023/4/2735六、影响核酸代谢：干扰细菌DNA合成杀灭细菌。干扰肿瘤细胞DNA，RNA合成杀灭肿瘤细胞。药物效应动力学第35页2023/4/2736七、非特异性作用：作用与药品化学结构无关，不一样化学结构药品可产生相同药品作用。 如：全麻药、局部麻醉药、消毒防腐药。

八、作用于受体

药物效应动力学第36页第四节、药品与受体一、受体研究历史：

1878年N末梢、腺细胞中存在与药品langley结合物质

1905年提出效应器官存在接收物质（receptivesubstance)

Ehrlich(1908)首先提出受体（receptor)及配体（ligand）概念。受体与药品相互作用学说：占领学说；速率学说；二态模型；药物效应动力学第37页2023/4/2738Ahlquist(1948)受体亚型（Adr-R分为、亚型），1955年得到证实。Sutherland(1972)创建了第二信使学说（cAMP）近20年大量受体结构被说明促进了作用机理研究及新药研制，推进了医学与生命科学发展。药物效应动力学第38页2023/4/2739二、受体概念和特征

（一）受体概念：

位于细胞膜、浆、核内能与某种微量化学物质（包含药品）首先结合，并能传导信息，引发效应功效蛋白质。药物效应动力学第39页2023/4/2740（二）受体特征：

1、高度选择性：能准确识别及结合与之相适应配体。

2、高度敏感性：微量药品（1pmol/L—1nmol/L） 引发效应。

L+RLR第二信使触发药理效应

3、遵照质量作用定律：产生效应强度与LR数量成正比。

L+RLRE4、含有饱和性和竞争性抑制。

药物效应动力学第40页三、受体与药品相互作用（一）受体动力学基础公式及推导：

D+RDR

当反应到达平衡时：

KD=[D][R][DR]KD—解离常数设Rr=[R]+[DR]代入上式：KD=[DR][D]（[Rr]-[DR]）药物效应动力学第41页2023/4/2742上式经推导得[Rr][DR]KD+[D]=[D]因只有DR产生效应，故DR量与E成正比，Emax与[Rr]成正比，故：EEmax=[D]KD[DR][Rr]=+[D]药物效应动力学第42页（二）经过E[Rr]Emax[D]=[DR]+[D]KD=公式可说明问题：1、当[D]﹥﹥KD时，E=Emax（即达效能）2、当药品占领50%受体，[DR]/[Rr]=50%，KD=[D]3、KD与[DR]成反比，KD大，D与R结协力小。（亲和力小）。令亲和力指数PD2=-logKD，则PD2与亲和力成正比。药物效应动力学第43页2023/4/27445、内在活性（）：即单位DR产生效应力。（0≤≤1）上公式中加入，则EmaxE=[DR][Rr]表明：当二种药品PD2相等时，E强弱取决于。当二种药品相等时，E强弱取决于PD2。药物效应动力学第44页2023/4/2745药物效应动力学第45页2023/4/2746四、作用于受体药品分类依药品与受体结合后产生效应不一样，分为激动药与拮抗药。（一）激动药（agonist）基础概念：有亲和力，有内在活性。

1、完全激动药（fullagonist）：=1如吗啡。

2、个别激动药（partialagonist）：＜1如喷他佐辛（镇痛新）药物效应动力学第46页2023/4/2747（二）拮抗药（antagonist)

基础概念：有亲和力，无内在活性（=０）１、竞争性拮抗药（competitiveantagonist)(1)特征a、使激动药PD2

不变，Emax？

b、与Ｒ系可逆性结合，增加激动药剂量，可达原效应水平。药物效应动力学第47页2023/4/2748(2)量－效曲线特点；a、使激动药量－效曲线平行右移。（何故？）b、竞争性拮抗剂浓度越高，右移越远。c、激动药最大效应（Emax）不变。（何故？）

药物效应动力学第48页（2）、拮抗参数（PA2）概念及意义：

A、PA2定义：使加倍浓度激动药只能引

起原浓度激动药E，此时拮抗药摩尔浓度负对数即为PA2。

10050210-6mol/LC（Ach）10-9.2mol/LAtropin10-6mol/L无Atropin药物效应动力学第49页2023/4/2750即Atropin抗AchPA2值是9.2。意义：大：拮抗作用大a、PＡ2值小：拮抗作用小b、依据PＡ2值判断激动药性质。药物效应动力学第50页2023/4/27512、非竞争性拮抗药与R结合牢靠，解离很慢或不可逆结合，使激动药结合R数降低或降低激动药内在活性。非竞争性拮抗药量-效曲线特点：1）、量-效曲线右移（非平行右移）；2）、最大效应下降，浓度越高，下降越甚。药物效应动力学第51页2023/4/2752药物效应动力学第52页二态模型（tow-statemodel）学说

RR※药物效应动力学第53页2023/4/2754五、受体类型依据受体蛋白质结构，信息传导过程，效应性质，受体位置等特点分为四型：1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）药物效应动力学第54页2023/4/2755药物效应动力学第55页2023/4/2756受体激动离子通道开放细胞膜去极或超极化产生兴奋或抑制。产生效应过程：属该类受体有：胆碱型N﹣R；-氨基丁酸-R；甘氨酸-R及谷氨酸，天门冬氨酸-R.药物效应动力学第56页2、G-蛋白偶联受体药物效应动力学第57页兴奋受体激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIonCh产生效应属该类受体数量最多：肾上腺素Ｒ；多巴胺-Ｒ；５-HTR；Ach-R(M);阿片类R；PG-R；多肽类激素Ｒ等。产生效应过程：药物效应动力学第58页2023/4/27593、含有酪氨酸激酶活性受体药物效应动力学第59页2023/4/2760激活受体胞内区段酪氨酸残基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促进酪氨酸磷酸化激活蛋白激酶促进DNA、RNA合成细胞生长、分化产生效应过程：属该类受体：胰岛素样生长因子Ｒ；上皮生长因子Ｒ；BPC生长因子-Ｒ；淋巴因子Ｒ。药物效应动力学第60页2023/4/2761４、细胞内受体药物效应动力学第61页DRＲ脱去一个磷酸化蛋白暴露出Ｒ与

DNA结合区段

促特殊蛋白质合成DR与DNA结合转录特殊mRNA产生效应过程：产生效应属该类受体：甾体激素Ｒ；甲状腺Ｒ。药物效应动力学第62页2023/4/2763六、第二信使

增强药品激活受体第二信使获取信息分化整合传递给效应机制产生效应(一)第二信使种类：药物效应动力学第63页1、G蛋白(鸟苷酸结合调整蛋白）药物效应动力学第64页2、CAMP（环磷酸腺苷）激活ACcAMP合成激活PKA(蛋白激酶A）磷酸