抗肿瘤药物(黄前堂)

化疗药物的概念广义的化疗药物是指对病原微生物、寄生虫、某些自身免疫性疾病、恶性肿瘤所致疾病的治疗药物。狭义的化疗药物

仅是指针对肿瘤的治疗药物，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。目前一页\总数五十九页\编于十三点肿瘤化学治疗的进展1942年使用氮芥治疗淋巴肿瘤及1948年氨甲喋呤治疗小儿白血病作为现代肿瘤化疗的开端；50-60年代使用的CTX、5-FU、MMC、MTX、长春碱等。

——第一个里程碑；70年代进入临床的PDD、ADM、适应症广，疗效提高。

——第二个里程碑；90年代抑制微管蛋白的紫衫类、喜树衍生物。

——第三个里程碑。目前二页\总数五十九页\编于十三点抗癌药物的分类分类法结构及来源化疗药物的刺激性毒性细胞动力学作用机制目前三页\总数五十九页\编于十三点根据药物化学结构和来源-传统分类法烷化剂：氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、达卡巴嗪(DTIC)抗代谢药：甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巯基嘌呤(6-MP)、呋氟啶(FT-207)抗肿瘤抗生素：阿霉素(ADM)、盐酸吡柔比星(THP)、丝裂霉素(MMC)、博莱霉素(BLM)抗肿瘤植物药：长春新碱(VLB)、喜树碱(VCR)、长春地辛(VDS)、鬼臼乙叉甙(VP-16)、盐酸伊立替康(CPT-11)、紫杉醇(TAXOL)激素类：强的松、地塞米松、甲地孕酮、氟他胺、比卡鲁胺铂类：顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、奥沙利铂(L-OHP)、奈达铂目前四页\总数五十九页\编于十三点根据化疗药物的刺激性毒性分类

--化疗药物渗漏后对局部组织的作用结果发疱剂：指能导致局部组织坏死或腐烂的药物如：烷化剂氮芥、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、表柔比星、长春新碱、长春地辛、诺维本刺激剂：仅引起渗漏部位发生炎症或疼痛的药物如：环磷酰胺、氟脲嘧啶、博来霉素、替尼泊苷注射液、足叶乙苷、喜树碱、卡铂、顺铂非刺激剂：指不易引起组织炎症或坏死的药物如：阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤目前五页\总数五十九页\编于十三点根据抗癌药物细胞动力学分类法

—根据抗癌药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物作用于各期，主要是G1期及M期，对肿瘤细胞杀伤作用在一定范围内与剂量呈正比。大剂量间断给药优于小剂量连续给药细胞周期特异性药物作用于某一期，如S期或M期。只对细胞群中的一部分细胞有作用。

持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效目前六页\总数五十九页\编于十三点细胞增殖周期和药物作用示意图目前七页\总数五十九页\编于十三点抗肿瘤作用的生化机制分类法（一）干扰核酸生物合成的药物（二）直接影响DNA结构和功能的药物（三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物（四）干扰蛋白质合成与功能的药物（五）影响体内激素平衡的药物目前八页\总数五十九页\编于十三点（一）干扰核酸生物合成的药物概述：本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。一般为周期特异性药物只作用于S期：如阿糖胞苷主要作用于S期：叶酸、嘧啶和嘌呤类似物作用于S期和S期前期：如甲氨蝶呤、巯嘌呤目前九页\总数五十九页\编于十三点

（一）干扰核酸生物合成的药物根据药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同，可进一步分为：嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等。二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤。核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等。DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等。目前十页\总数五十九页\编于十三点（二）直接影响DNA结构和功能药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功能：可进一步分为：DNA交联剂：如氮芥，环磷酰胺等烷化剂。破坏DNA的铂类配合物：如顺铂等。破坏DNA的抗生素：如丝裂霉素、博来霉素。拓扑异构酶抑制剂：如喜树碱类和鬼臼霉素衍生物。目前十一页\总数五十九页\编于十三点（三）干扰转录过程和阻止RNA合成药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，属于DNA嵌入剂。如：多柔比星等蒽环类抗生素放线菌素D。目前十二页\总数五十九页\编于十三点（四）干扰蛋白质合成与功能

药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸的供应：微管蛋白活性抑制剂：如长春碱类和紫杉醇类等。干扰核糖体功能的药物：如三尖杉生物碱类。影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶目前十三页\总数五十九页\编于十三点

抗肿瘤药物的作用靶点目前十四页\总数五十九页\编于十三点（五）影响激素平衡药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等或其拮抗剂。

严格来讲应为内分泌治疗药物。目前十五页\总数五十九页\编于十三点抗肿瘤作用的细胞生物学机制从细胞生物学角度讲，诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞群包括增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群：（一）增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞使肿瘤增大，它们对肿瘤的生长起决定性作用。细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间。生长比率：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比。目前十六页\总数五十九页\编于十三点抗肿瘤作用的细胞生物学机制（二）非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。（三）无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。目前十七页\总数五十九页\编于十三点细胞增殖周期和药物作用示意图目前十八页\总数五十九页\编于十三点肿瘤增殖周期（一）合成前期（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2（二）DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4（三）有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5目前十九页\总数五十九页\编于十三点肿瘤增殖周期（四）分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。目前二十页\总数五十九页\编于十三点

周期性特异性药物1.S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药

2.M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类，作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用

3.G2期和M期特异性药物：新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，将细胞特异性地组滞于G2期和M期目前二十一页\总数五十九页\编于十三点周期非特异性药物

此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类。

2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。

3.其他：如顺铂、强的松等。目前二十二页\总数五十九页\编于十三点肿瘤细胞的抗药性机制细胞对抗癌药吸收减少或排出增加靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力：如甲氨蝶呤使药物的活性减弱：如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活：如阿糖胞苷加快DNA修复:如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道:如抗代谢药目前二十三页\总数五十九页\编于十三点

抗肿瘤药物的作用靶点目前二十四页\总数五十九页\编于十三点

（一）干扰核酸生物合成的药物根据药物干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同，可进一步分为：嘌呤核苷酸互变抑制剂：如巯嘌呤等。胸苷酸合成酶抑制剂：如氟尿嘧啶等。二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤。核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲等。DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷等。目前二十五页\总数五十九页\编于十三点甲氨蝶呤（MTX）

作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，抑制二氢叶酸还原酶从而阻止FH2还原成FH4；MTX与二氢叶酸结合抑制嘌呤和胸苷酸的合成。药物的相互作用：亚叶酸钙可减轻MTX对正常组织的毒性；左旋门冬酰胺酶可阻断MTX的毒性和抗肿瘤活性；预处理MTX可增加氟尿嘧啶和阿糖胞苷核苷酸形成。非甾体抗炎剂可减少肾脏清除MTX，并增加MTX的毒性。目前二十六页\总数五十九页\编于十三点甲氨蝶呤（MTX）不良反应：骨髓抑制，黏膜炎、胃肠道上皮剥脱，肾小管阻塞及损伤、肝毒性、肺炎、过敏症、神经毒性。水化及碱化利尿：高剂量MTX疗法时，在给予MTX灌注前12小时静脉给予液体2.5-3.5L/m2.d，并在MTX给药后持续按此方法水化24-48小时。在MTX灌注时静脉给予碳酸氢钠45-50mEq/L以确保尿液PH大于7.0目前二十七页\总数五十九页\编于十三点培美曲塞（PMX）商品名：力比泰培美曲塞是一种新型抗叶酸、抗代谢药物，其作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成的多种酶，故又叫多靶点叶酸拮抗剂。作用机制：通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。与MTX相比，培美曲塞对叶酸和核苷酸库的影响要小。适应症：胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌目前二十八页\总数五十九页\编于十三点力比泰独特的多靶点作用机制[1]多靶点抗肿瘤，显著延长生命同时高效抑制三个叶酸依赖性酶目前二十九页\总数五十九页\编于十三点力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用目前三十页\总数五十九页\编于十三点培美曲塞（PMX）用法用量：500mg/M2，21天为一周期。叶酸可以在保持培美曲塞抗肿瘤作用的情况下降低毒性。叶酸400ug/次，培美曲塞治疗前7天至治疗后21天。维生素B12缺乏是培美曲塞毒性的原因。1000ug/次，第一次在培美曲塞治疗前7天肌注，以后每三个周期肌注一次。地塞米松4mg，每日2次，共三天。目前三十一页\总数五十九页\编于十三点

氟尿嘧啶（5-FU）作用机制：本品在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，FdUNP对胸苷酸合成酶的抑制作用导致胸苷5-单磷酸和胸苷5-三磷酸的缺失，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。作用特点：5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。目前三十二页\总数五十九页\编于十三点氟尿嘧啶（5-FU）不良反应：当剂量、方案、给药途径不同时，其主要的胃肠道粘膜和骨髓抑制毒性也有相应的差异。大剂量给药比输注给药更容易导致骨髓抑制，对白细胞和中性粒细胞影响最大，贫血也有可能发生。在每日静脉大剂量5-Fu（连续5天，每四周一次）方案中，粘膜炎和腹泻属剂量限制性毒性，中性粒细胞减少症与剂量的关系尚不明确。每日大剂量静脉给药每周一次的方案常引起骨髓抑制、腹泻与粘膜炎。目前三十三页\总数五十九页\编于十三点氟尿嘧啶（5-FU）胃肠道毒性反应：

5-Fu相关的胃肠道反应很严重，并且具有生命的危险性。黏膜炎开始时有干燥的感觉，接着就会出现红斑、溃疡形成和坏死。每次给药前，我们要了解患者有无口腔疼痛、水样便或兼而有之。腹泻严重时给予水分和营养物质，抗生素及奥曲肽，完善大便常规。易蒙停抗腹泻治疗。神经毒性：共济失调、总体运动减弱等；严重的认知损害，如嗜睡、昏迷痴呆等。目前三十四页\总数五十九页\编于十三点氟尿嘧啶（5-FU）皮肤毒性：脱发、指甲的改变、色素沉着、手足综合症等。注意事项：与华法林的相互作用：延长凝血酶原时间。联合应用时应经常监测凝血酶原时间和INR值，以调整华法林的剂量防止抗凝过度。氟尿嘧啶目前三十五页\总数五十九页\编于十三点

替加氟（呋喃尿嘧啶、FT-207）本品为氟尿嘧啶的四氢呋喃衍生物，本身无直接抗癌作用，需在体内经肝药酶作用缓缓转变为5-FU而起作用。作用特点：对骨髓和免疫功能影响小，易透过血脑屏障体内分布广，抗肿瘤活性是5-fu的2倍，毒性为其1/4-1/7。作用机制：与5-FU相同。不良反应：比5-FU骨髓抑制少，但神经毒性较大，常出现精神状态改变和小脑共济失调。目前三十六页\总数五十九页\编于十三点S-1（TS-1，替吉奥）胶囊组成及作用S-1胶囊FT-207CDHPOXO2020mg5.8mg19.6mg2525mg7.25mg24.5mgFT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：oteracil，奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化，减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。目前三十七页\总数五十九页\编于十三点

S-1作用机制FT-2075-FuP-450(肝内）FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）↑×肝内FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃肠毒性↓×OXO奥替拉西吉美嘧啶二氢嘧啶脱氢酶

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）主要催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶从而降解5-Fu。二氢嘧啶脱氢酶主要催化5-FU分解代谢过程中初始的限速反应，目前三十八页\总数五十九页\编于十三点发展历史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)目前三十九页\总数五十九页\编于十三点

S-1用法体表面积＜1.25m2，40mg/次。体表面积1.25-1.50m2，50mg/次。体表面积＞1.50m2，60mg/次。最大剂量：75mg/次，（常用80-150mg/d,Bid）目前四十页\总数五十九页\编于十三点

卡培他滨（Capeitabine,CAPE）商品名：希罗达（Xeloda)

开发希罗达（Xeloda)的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子，导致肿瘤细胞中的5-Fu浓度高于正常组织，避免5-Fu广泛分布于全身，在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少。希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。目前四十一页\总数五十九页\编于十三点三级酶链反应小肠CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）肝脏、肿瘤CyD（cytidinedeaminase，胞苷脱氨酶）5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙）肿瘤TP(thymidinephosphorylase，胸腺嘧啶磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）卡培他滨（Capecitabine,CAPE)目前四十二页\总数五十九页\编于十三点

胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）及羧酸酯酶CE）胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidinephosphorylaseTP）

在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关。TP能防止肿瘤细胞凋亡，TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）

主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。目前四十三页\总数五十九页\编于十三点二氢嘧啶脱氢酶（DPD）及胞苷脱氨酶（CyD）二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）

DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织。胞苷脱氨酶（cytidinedeaminase，CyD）

在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。目前四十四页\总数五十九页\编于十三点希罗达毒副反应腹泻分度：

1度腹泻：每天4次以下；2度腹泻：每天4到6次或夜间排便；

3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收障碍；4度腹泻：每天≥10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持。

50%患者有腹泻，发生2、3或4度腹泻应停用本品，直到腹泻停止或腹泻次数减少到1度时再恢复使用；3度或4度腹泻后再使用本品时应减少用量。目前四十五页\总数五十九页\编于十三点希罗达毒副反应手足综合征：

（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑）是一种皮肤毒性（中位出现时间为79天，范围从11到360天），严重程度为1到3度。几乎近一半使用希罗达的病人发生手足综合症，多为1-2度、3度综合症不多见。目前四十六页\总数五十九页\编于十三点

手足综合征手足综合征分度：1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适；3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。

目前四十七页\总数五十九页\编于十三点

手足综合征Ⅰ度：目前四十八页\总数五十九页\编于十三点

手足综合征Ⅲ度：目前四十九页\总数五十九页\编于十三点对毒性进行剂量调整-加拿大标准目前五十页\总数五十九页\编于十三点抗肿瘤药物的作用靶点目前五十一页\总数五十九页\编于十三点阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖苷，Ara-C）作用机制：本品为DNA多聚酶抑制剂，是脱氧胞嘧啶核苷的类似物，Ara-C在DNA的合成中有许多效应，Ara-C在体内经磷酸化作用形成3磷酸阿糖胞苷竞争性抑制DNA多聚酶a，与正常底物dCTP的作用相反。Ara-C整合进入DNA，这种竞争性抑制终止链的延长。为S期细胞周期特异性药物。3磷酸阿糖胞苷是病毒RNA指导的DNA多聚酶的较强抑制剂，具有抗病毒作用。

三氮唑核苷目前五十二页\总数五十九页\编于十三点

阿糖胞苷临床应用：急性髓细胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤；急性淋巴母细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病。

治疗急性髓细胞性白血病首选药物（常与蒽环类联合作为标准诱导方案；常用于缓解后巩固和维持治疗）。不良反应：骨髓抑制、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损及胆汁淤积、小脑和大脑功能不全（大剂量：2-3g/m2）。目前五十三页\总数五十九页\编于十三点吉西他滨：健择、泽菲（GEM）本品为胞啶类似物

■适应症：晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。

■作用特点：吉西他滨保留了阿糖胞苷的许多特点，在体内代谢转化为吉西他滨三磷酸盐对DNA合成的强烈抑制作用是其主要作用机制。但其杀伤效应不局限于细胞周期的S期，吉西他滨还具有还原酶抑制剂的作用。吉西他滨三磷酸盐对DNA修复机制的作用可能使其他化疗药物的细胞毒性增加、尤其是铂类化合物。目前五十四页\总数五十九页\编于十三点

吉西他滨■用法：静脉滴注，时间30-60min，超过60min会导致不良反应加重。■不良反应：骨髓毒性为其限制性毒性-血小板减少伴相应的粒细胞减少为特点；45%为感冒样症状；42%有衰弱的发生；41%出现肝功能的一过性升高。罕见出现血栓性微血管病变如溶血性尿毒症综合症或血栓性血小板减少性紫癜；亦可