讲解热药的课件资料

讲解热药的课件资料第1页/共64页第一节概述

解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)，是一类具有解热、镇痛，而且多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药(nonsteroidanti-inflammatorydrugs,

NSAIDs)、阿司匹林类药物前列腺素（prostaglandin，PG）合成酶抑制药第2页/共64页共同作用机理:

一、药理作用与机制抑制体内环氧酶(COX)，减少前列腺素(prostaglandines,PGs)的生物合成。第3页/共64页第4页/共64页COX-1和COX-2特性比较

功能生理学生理学：妊娠时，PG生成增加

COX-1COX-2保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流分布病理学：化学、物理损伤，生物因子、细胞因子(IL.1.IL6.IL8;TNF

；ICAM-1等）诱导表达

具有强的致炎、致痛作用,参与炎症的病理过程生成固有的需经诱导抑制

不良反应治疗作用

结构型诱导型第5页/共64页发热致痛收缩胃肠平滑肌胞质微粒体第6页/共64页1.抗炎、抗风湿作用血管扩张、通透性增加局部充血、水肿及疼痛增加白细胞的游走炎症介质PG:增强缓激肽、组胺与5-HT的致炎作用

通过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)

而抑制PG的合成COX-1COX-2机制第7页/共64页抑制血管内皮细胞的粘附分子，细胞间粘附分子,血管细胞粘附分子-1,白细胞整合素活性表达。第8页/共64页特点对风湿和类风湿性关节炎，有肯定的疗效。只能缓解症状不能根治，也不能阻止病程的发展或并发症的出现。第9页/共64页致痛、提高痛觉感受器敏感性↑2.镇痛作用镇痛作用部位主要在外周第10页/共64页特点：解热镇痛药有中等程度的镇痛作用，对轻、中度慢性钝痛有效。头痛牙痛神经痛肌肉痛或关节痛痛经第11页/共64页对创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。几无耐受性、成瘾性和欣快感。镇痛作用部位主要在注意与镇痛药镇痛作用与用途的比较。外周第12页/共64页Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制P物质的释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快症罕见易产生呼吸抑制依赖性第13页/共64页病毒细菌内毒素抗原－抗体组织损伤外热源丘脑下部磷脂不饱和脂肪酸COX前列腺素（PGE2)体温调定点↑发热（产热>散热）NSAID抑制*降低发热者的体温

←解热作用IL-1βIL-6IFN-αIFN-βTNF-α

3、解热作用第14页/共64页

3、解热作用发热机制（PG基础）:体温调节中枢使体温调节点↑（>370C）体温

产热↑散热↓致热源中枢PG↑第15页/共64页解热机制解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常Antipyreticeffect药理解热镇痛药抑制COX？？第16页/共64页解热特点Antipyreticeffect应在明确诊断后再予以合理用药(着重对因治疗)注意药理降低发热者体温，对正常体温无影响解热药是对症治疗，注意合理应用。注意与抗精神病药影响体温作用与用途的比较。第17页/共64页4、其他

（1）抑制血小板聚集和血栓形成：抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成。强大、不可逆（2）抗肿瘤作用：对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。

此外，尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。第18页/共64页二、常见不良反应

1、胃肠道反应、主要和最严重的表现是：胃十二指肠糜烂、溃疡及穿孔和出血。也可引起上腹疼、恶心、消化不良、食管炎和结肠炎等。国外报道：消化性溃疡的发生率为15%-30%，，每年因消化性溃疡而住院的达107，000人，死亡16000人。第19页/共64页2、皮肤反应、第二大常见不良反应表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应第20页/共64页3、肾损害表现急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高钾。占所有肾衰的6%，占药物引起急性肾衰得16%。所有急性肾衰的3%。第21页/共64页4、肝损害大多数均可引起肝损害，从轻度的转氨酶升高到肝细胞坏死都可能发生。急性肝损害表现以乏力、食欲下降、萎靡不振、恶心及黄疸为主。大剂量保泰松可致肝损害，产生肝炎、黄疸。对乙酰氨基酚长期大剂量使用可致严重的肝损害，尤以肝坏死多见。特异质患者使用水杨酸类可致肝损害。第22页/共64页5、心血管系统不良反应表现心律不齐、血压升高、心慌等对老年人可诱发严重的心血管事件6、血液系统反应

抑制血小板聚集，延长出血时间，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏及其他血液病。第23页/共64页7、其他不良反应中枢神经系统的反应：如头晕、头痛、嗜睡、耳鸣、耳聋、视神经炎，有些药物还可致无菌性脑膜炎。第24页/共64页三、解热镇痛抗炎药的分类根据对COX作用的选择性非选择性COX抑制药选择性COX抑制药根据化学结构水杨酸类苯胺类吡唑酮类及其他有机酸类第25页/共64页一、水杨酸类

第二节非选择性环氧酶抑制药药理药物发展简史2300多年前，希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成份。第26页/共64页1827年，英国科学家拉罗克斯首发现柳树含有叫水杨甙的物质。1853年，德国化学家杰尔赫首次合成水杨酸盐类的前身—纯水杨酸。它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。1897年，德国化学家霍夫曼为解除父亲的风湿病之苦，将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了纯水杨酸的退热止痛作用，毒性和副作用却大为降低。第27页/共64页1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。并由Dreser成功的应用于临床治疗风湿性关节炎，取名阿司匹林，成为世界医药史上的三大经典药物之一。我国于1958年开始生产。第28页/共64页水杨酸类（salicylates)

乙酰水杨酸和水杨酸钠。其中乙酰水杨酸是目前最常用的解热、镇痛抗炎药之一。

阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸,Acetylsalicylicacid)

第29页/共64页[体内过程]吸收：迅速，小部分在胃，大部分在小肠上段吸收。1-2h血药浓度达高峰。乙酰水杨酸----水杨酸。阿司匹林血浓度低,t1/215min分布：以水杨酸盐的形式，分布到各个组织，进入关节腔、脑脊液、乳汁，通过胎盘。第30页/共64页代谢：在肝脏代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄醛酸结合。肝对水杨酸的代谢能力有限，口服小剂量（1g以下）按一级动力学消除，t1/2短，2～3h；大剂量时（1g以上），按零级动力学消除，t1/2延长，可达15～30h。剂量再增加血中游离水杨酸浓度将急剧上升，出现中毒。排泄：经肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。第31页/共64页解热镇痛抗炎抗风湿影响血小板的功能其他作用：酸化胆道作用与应用

1发热

2慢性钝痛

3风湿性和类风湿性关节炎

4预防血栓栓塞性疾病作用应用第32页/共64页有迅速而较强的解热镇痛作用，可降低发热患者的体温;迅速解除各种慢性钝痛；抗炎抗风湿作用也较强，24-48h可缓解急性风湿患者的症状,疗效迅速而确实，缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状，可用于鉴别诊断。对类风湿关节炎也可迅速镇痛，消退关节炎症，减轻关节损伤。可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。1.解热镇痛抗炎抗风湿第33页/共64页APC阿司匹林Aspirin非那西汀Phenacetin

口服后分解出对乙酰氨基酚咖啡因Caffein第34页/共64页血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2与

TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高;

抑制血小板中的COX小剂量

血小板中TXA2↓

抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞中COX大剂量促进血栓形成前列环素(PGI2)↓2.影响血小板的功能第35页/共64页阿斯匹林aspirin影响血小板示意图膜磷脂环内过氧化物小剂量大剂量PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集(血管)COX(血小板)第36页/共64页

●不稳定的心绞痛：

●急性心肌梗死：

病死率降低50%

，目前主张：肝素和阿司匹林合用。阿司匹林与链激酶合用，病死率降低43％小剂量aspirin用于防止血栓的形成

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脑血管病变：

阿司匹林防止一过性的脑缺血有明显疗效；脑血栓

手术后血栓形成及周围血管性疾病人工心脏瓣膜动静脉瘘血栓性静脉炎、脉管炎、动脉硬化闭塞症、深静脉血栓形成、布加氏综合症、雷诺氏综合症等

第38页/共64页酸化胆道用于治疗胆道蛔虫抑制尿酸再吸收;促尿酸排出用于治疗痛风症

皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗3其他作用第39页/共64页1.胃肠道反应2.凝血障碍3.水杨酸反应4.过敏反应5.瑞夷综合征6.对肾脏的影响三、不良反应第40页/共64页发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。加重溃疡病。

①对胃粘膜的直接刺激作用②浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引起呕吐③抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜的保护作用机制可能的1.胃肠道反应:第41页/共64页注意：

●饭后服用。●同服抗酸药。●用肠溶片。●合用米索前列醇●胃溃疡患者禁用第42页/共64页2.凝血障碍不可逆抑制环氧酶，对血小板合成TXA2抑制作用强而持久，恢复功能等到新生血小板补充。对PGI2的合成弱而短暂，TXA2/

PGI2下降，血小板凝集受到抑制，血液不易凝固，出血时间延长。

大剂量或长期服药，抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间。加重出血倾向，维生素K可预防。血管内皮可合成COX第43页/共64页

严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用应用注意第44页/共64页3.水杨酸反应用量过大（5g/d)时,可引起头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听功能减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡，引起精神错乱及昏迷（兴奋呼吸中枢，CO2产生过多）治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速其排泄

对症支持治疗:慢性中毒第45页/共64页抑制环氧酶

PG合成受阻4.过敏反应荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)某些哮喘患者服用此类药物可诱发阿司匹林哮喘发生机理：

经脂氧酶的代谢产物LT相对增多诱发哮喘AD糖皮质激素+抗组胺药哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用第46页/共64页5.瑞夷综合征

(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为初期短暂发热、惊厥、频繁呕吐、颅内压升高、谵妄及昏迷等反应，死亡率较高少见，预后差，死亡率高故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用第47页/共64页6对肝、肾脏损伤肝损害：肝转氨酶升高，肝细胞坏死，与剂量有关，儿童多见。肾损害，如血管收缩性肾功能衰竭，肾乳头坏死，间质性肾炎等。对正常人群肾功能影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足，抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制。第48页/共64页水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位。与磺酰脲类合用引起低血糖。与速尿、青霉素、甲氨蝶呤等弱酸性药物合用时竞争肾小管分泌系统。四、药物相互作用第49页/共64页二、苯胺类对乙酰氨基酚(acetaminophen)

又名扑热息痛(paracetamol)，是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，后发现其作用较母体强，毒副作用少，因而合成单独应用。第50页/共64页作用特点

1、对中枢PG合成酶的抑制强度与阿司匹林相似，对外周PG合成酶的抑制作用较弱，2、解热作用强,止痛效果较差3、无明显抗炎抗风湿作用4、胃肠道反应少，长期大剂量应用可造成肾毒性。过量急性中毒可致肝坏死。

（代谢产物对乙酰苯醌亚胺）用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者第51页/共64页三、吲哚类吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）为最强的PG合成酶抑制剂之一，同时抑制COX-1及COX-2,也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C。减少粒细胞游走，抑制T淋巴细胞和B和淋巴细胞增殖。具有显著的抗炎和解热作用，对炎性疼痛有明显的镇痛效果。第52页/共64页特点抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。解热作用与阿斯匹林相似。用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例，包括风湿性和类风湿性关节炎；关节强直性脊椎炎，骨关节炎，滑膜炎，急性痛风。癌性发热及其他原因引起的不易控制的发热。不良反应多，30%-50%，20%第53页/共64页胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，诱发和加重溃疡，偶见穿孔、出血；还可引起急性胰腺炎。CNS反应

25-50%的患者有前额头痛、眩晕发生率较高。偶见精神失常。造血系统反应：偶见粒细胞减少，血小板减少，再障。过敏反应：皮疹，也可发生“阿司匹林哮喘”。不良反应第54页/共64页四、其他有机酸类药物特点双氯芬酸（扶他林）：解热镇痛抗炎作用较阿司匹林与吲哚美辛均强，而不良反应少，偶见肝功异常，白细胞减少。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。各种中等程度的疼痛。

第55页/共64页

布洛芬（ibuprofen,芬必得）：非选择性COX抑制剂抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，效力近似阿司匹林，抗炎作用更突出。可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛（痛经、软组织损伤、腰背痛、口腔、眼部等手术）。主要特点胃肠道反应轻，易于耐受。第56页/共64页吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）为长效、强效抗风湿药抑制PG合成酶的效力与吲哚美辛相等；抑制溶酶体酶的释放，抑制软骨中的粘多糖酶和胶原酶活性，减轻了软骨的破坏，减轻炎症反应。主要用于风湿和类风湿性关节炎也可用于急性痛风，腰肌劳损、肩周炎等半衰期长。半衰期较长（50h)，不良反应少，患者易于耐受。第57页/共64页五、吡唑酮类

抗炎、抗风湿作用强（＞阿司匹林）解热镇痛作用弱

（＜阿司匹林）作为次选药物，主要用于风湿和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。较大量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。偶可用于某些高热，如恶性肿瘤及寄生虫引起的发热。不良反应多且严重（胃肠道反应、水钠潴留、过敏反应、肝肾损害、甲状腺肿及黏液性水肿）保泰松和羟基保泰松第58页/共64页第二节选择性COX-2抑制药

传统解热镇痛药大多为非选择