内科学教学课件：消化系统疾病总论

消化系统疾病总论南京大学医学院2010级2014.05.04内容提纲（一）消化系统的结构与功能一段历史：胃酸与胃黏膜屏障研究的历史沿革（二）消化系统疾病的表现与诊断一个哲理：“粪便是肠道的一面镜子”（三）消化系统疾病的治疗与进展肠道微生态与消化道疾病消化内镜诊治新篇章：视频观赏消化内科临床特色与科研方向TheGImucosaformsabarrierbetweenthebodyandalumenalenvironment

有效的营养吸收

有力排斥毒物/微生物Theexclusionarypropertiesofthegastricandintestinalmucosaarereferredtoasthe"gastrointestinalbarrier".TheGastrointestinalBarrier“屏障”内涵：胃肠黏膜这种排异的、选择性通过的特质ThechallengeThisgastricacid---Oldideas,however,diehard人类从18世纪早期就开始探索消化的秘密，直到十九世纪中期才真正认识胃酸HydrochloricacidPhosphoricacidAceticacidLacticacidbutyricacidsIn1850,HenryBenceJones:"Thisgastricjuice,then,isahighlyacidfluidsecretedbythestomach......消化：机械论与活力论之争Digestion,intheearly18th.century?

Mechanismvs.VitalismHeatandtrituration?gastricdigestionisnotattributabletoacidityassuch,becauseneithervinegarnorlemonjuicewilldigestfood.②Fermentationoragitationachemicalsubstanceinthestomachcapableofconvertingsolidfood,notablymeat,intoafluidwouldalsodissolvethefleshywallofthestomach

Digestio（拉）；消化蒸煮发酵与搅拌？热力与研磨溶解→胃液→胃酸Frenchphysicist,RenédeRéaumur(1683–1757),swallowopen-endedtubescontainingfood.Hisexperimentin1752demonstratedthedissolvingactionofgastricfluidontheregurgitatedfoods.ItalianphysiologistLazzaroSpallanzani(1729–1799),In1782hestudiedthesolventactionofgastricfluidonfoodstuffsoutsidethebodyatdifferenttemperaturesandconcludedthatthebasicfactorindigestionisthesolventpropertyofthe“gastricjuice”

JohnRichardsonYoung(1782–1804)inhisMDthesis

:“AnExperimentalInquiryIntothePrinciplesofNutritionandtheDigestiveProcess”(1803);

提出胃酸（phosphoricacid

）胃液的溶剂特性反刍动物消化过程：胃液的溶解作用？WilliamProutJune1811theUniversityofEdinburgh，MD.December1812licentiateoftheRoyalCollegeofPhysicians1823identifiedfreemuriaticacidinthegastricjuiceofvariousanimalsandhumans1829WilliamProut:Early19thCenturyPhysician-Chemist威廉.朴劳特ClinicalChemistry的奠基人FellowoftheRoyalCollegeofPhysicians威廉.普劳特：从动物胃液中分离出游离的盐酸

认为系来自血液中的盐电解生成WilliamProutProuthadalsofavoredphosphoricacidasresponsiblefortheacidityofHisreport,readbeforetheRoyalSocietyofLondononDecember11,1823,waspublishedearlyinthefollowingyear.Proutidentifiedfreemuriaticacid(hydrochloricacid)inthegastricjuiceofvariousanimalsandhumansafteramealandsuggestedthatitwasderivedfromthecommonsaltofthebloodbytheforceofgalvanism(electricity).威廉.普劳特：从动物胃液中分离出游离的盐酸

认为系来自血液中的盐电解生成威廉.朴劳特ClinicalChemistry的奠基人WilliamBeaumontProut’sresultswereconfirmedbyUSArmysurgeonWilliamBeaumont(1785–1853)onAlexisSt.Martin,a19-year-oldFrench-Canadianfurtrapperwhodevelopedagastricfistula.Beaumontstudiedtheappearanceandfunctionoftheexposedlivingstomachoverseveralyearstheacidcharacterofthegastricjuiceinresponsetofoodandalcohol.ItsidentityasmuriaticacidwasverifiedattheUniversityofVirginiaandatYale.

美国生理学之父的威廉·鲍芒（WilliamBeaumont,1785~1853）

男性，19岁，皮革商(猎)人，枪伤后胃瘘活体人胃外瘘研究：胃液呈酸性，因食物和酒精刺激分泌(bornNov.21,1785,

Lebanon,Conn.,U.S.—diedApril25,1853,

St.Louis,Mo.),

U.S.armysurgeon,thefirstpersontoobserveandstudyhumandigestionasitoccursinthestomach.ExperimentsandObservationsontheGastricJuiceandthePhysiologyofDigestion(1833)WilliamBeaumont（美国生理学之父的威廉·鲍芒,1785~1853）

Itishydrochloricacid!＠In1852“GastricJuiceandMetabolism”.byFriedrichBidder(1810–1894) CarlSchmidt(1822–1894)……quantitativeanalysesofthegastricjuicecollectedbymeansofafistula…＠1904LPPavlow:神经反射调控胃液分泌＠1906JSEdkins:Gastrin调节胃液分泌＠1906K.Schwartz:“Noacid,noulcer”不同动物活体胃造口定量胃液分析研究证实：胃酸纯粹就是盐酸!胃蛋白酶原1836年，索多·施旺在对消化过程进行的研究中，发现了一种能参与消化作用的物质，并将其命名为胃蛋白酶。胃蛋白酶也是第一个从动物身上获得的酶。

胃蛋白酶原PEPSINOGEN

胃蛋白酶PEPSINpepsis(digestion)消化

Dys(bad)pepsia消化不良索多·施旺TheodorSchwannaGermanzoologist(Dec.7,1810–Jan.11,1882)HismanycontributionstobiologydevelopmentofcelltheorythediscoveryofSchwanncellsinthePNSthediscoveryandstudyofpepsinthediscoveryoftheorganicnatureofyeasttheinventionofthetermmetabolism.胃蛋白酶的前体被称为胃蛋白酶原，由胃粘膜主细胞（gastricchiefcell）所分泌，功能是将食物中的蛋白质分解为小的肽片段。水解食物中的蛋白质，主要作用于蛋白质及多肽分子中含苯丙氨酸或酪氨酸的肽键上，主要分解产物是胨和少量多肽或氨基酸。胃蛋白酶原胃蛋白酶原激活过程胃粘膜细胞分泌胃蛋白酶原自N端切下几个多肽段→构象发生改变，形成活性中心→胃蛋白酶继续对胃蛋白酶原进行剪切，将44个氨基酸残基切去，产生更多的胃蛋白酶最适pH为1.5~2.0;当pH升至6以上时，此酶即发生不可逆的变性胃蛋白酶的活性能够被pepstatin所抑制盐酸或胃蛋白酶

胃蛋白酶原是一种门冬氨酸蛋白酶前体，根据其生化性质和免疫原性将其分成2个亚群：胃蛋白酶原I由胃底腺的主细胞所分泌，胃蛋白酶原II由胃底腺、贲门腺、幽门腺、Brunner腺所分泌胃蛋白酶原

I胃底腺胃蛋白酶原

II胃底腺幽门腺Brunner腺贲门腺胃蛋白酶原的分型血清PG水平反映了不同部位胃粘膜的形态和功能1、PGIPGI与萎缩性胃炎呈负相关；与消化性溃疡呈正相关。PGI升高说明胃部的攻击因子增多，预示着发病前兆或是轻度、短期的行为；PGI降低（低于正常值），说明胃底腺受到破坏，预示着中度、重度或是长期的行为PGI的下降是中、重度胃体和胃底萎缩性胃炎的敏感性和特异性指标。胃蛋白酶原的检测与意义（I）2、PGII一般来讲，PGII的值不单独作为临床指标。但在胃溃疡和HP感染的人群中，PGII的值会明显升高。根据目前掌握的临床数据，PGII明显升高的人群（尤其是高于临界值2倍以上），在排除HP感染的可能性后，需要重视胃窦、胃角部位可能存在的病灶隐患。胃蛋白酶原的检测与意义（II）3、PGR（PGI/PGII）降低PGR下降的两种情况PGI降低，PGII正常，则PGR进行性降低与胃粘膜萎缩进展相关PGI正常，PGII升高，则PGR降低与HP感染、消化性溃疡和胃窦部的疾病相关

胃蛋白酶原的检测与意义（III）（一）筛查指标胃癌早期筛查幽门螺杆菌（Hp）感染和消化性溃疡筛查（二）临床指标萎缩性胃炎与Hp感染治疗效果的评价消化性溃疡治愈的判定指标胃癌切除术后复发的判定指标PG的应用范围（一）胃蛋白酶原的检测应用胃黏膜屏障的研究历史（一）1772JohnHunter：“livingprinciple.”

胃能够不被自身消化主要有赖于“生命要素”：------持续的血液循环1833BeaumontW：“constantlycoveredwithaverythintransparentviscidmucus….”

胃内覆盖的粘液是碱性特征，薄层、透明In1853,Virchow;1863Pavygreed：…wasneutralizedbycirculatingalkalineblood.胃溃疡的发生由于局部血循环碱性<反弥散的胃酸1860sHarleyG：“……mucuswhichprotectsthestomachfrom…ofitsowngastricjuice.”胃内覆盖碱性粘液是抵抗胃液化学作用的主要成分1855ClaudeBernard：“theepitheliallayerisdestroyedandrenewedwithgreatease.”……asimpermeableasthoughitweremadeofporcelain.”(1)胃黏膜上皮快速修复;(2)黏液不能通透===陶瓷胃黏膜屏障的研究历史（二）1940sHollander:thestomach’sprimarydefenseagainstPUwasthemucus-mucosalbarrier.“黏液-黏膜”双重屏障ifhypersecretionoftheacidwerethesolecauseofPU,thenthatdiseaseshouldbemorediffuse.若胃酸过高是唯一原因，胃溃疡应当是弥漫性的，然而，PU有好发部位MostindividualswithhypersecretionofaciddidnotsufferfromPUandthatmanypatientswithPUdidnotdemonstratehypersecretionofacid.PU不一定高胃酸

胃黏膜局部的某些缺陷是PU的原发因素胃黏膜屏障的研究历史（三）FranklinHollander(1899–1966)By1944,Hollanderpresentedhisearlyideasofthe“mucousbarrier”asatwo-component,self-renewingsystem.“双障”理论双重屏障外障Extrinsicbarrier:黏液 内障Intrinsicbarrier:黏膜HOLLANDERF.Thetwo-componentmucousbarrier;itsactivityinprotectingthegastroduodenalmucosaagainstpepticulceration.ArchInternMed.1954Jan;93(1):107-20.胃黏膜屏障的现代概念25“胃黏膜具有阻止H+自胃腔向黏膜内扩散的屏障作用”细胞保护(cytoprotection)的概念1964年1975年胃黏膜防御修复分为5个层次：

黏液一HCO3-屏障单层柱状上皮屏障胃黏膜血流量免疫细胞一炎性反应修复重建因子作用等1996年立体；复合；免疫；微生态上消化管黏膜防御屏障的构成胃黏膜:黏液+单层柱状上皮---“双障”构成

食管黏膜:复层鳞状上皮,缺乏丰富的黏液层十二指肠：上皮细胞的紧密连接相对要弱，其屏障功能主要依赖于大量的黏液和碳酸氢盐的分泌,而刺激其分泌的主要因素就是…远端胃H+防治外界有害物质跨过肠黏膜进入体内营养吸收与废物排泄黏膜免疫与腔内容物的相互作用肠黏膜屏障的结构域功能dietaryantigensandmicrobialproducts

肠黏膜屏障的构成黏膜通透性检测常用分子探针51Cr-EDTA；PEGsSugarprobe:检测尿甘露醇乳果糖比值（L/M）形态学方法：黏膜超微结构:紧密连接蛋白黏膜内pH检测：危重病人“胃肠监护”不同部位，不同病因检测重点不同微生物学与免疫学方法：细菌异位（移位）呼出气体检测方法：H2;CH4;H2S…胃肠黏膜屏障的检测方法评价肠道屏障完整性和肠道屏障功能受损的方法29检测指标检测标本目标胃肠道评价功能I-FABP随机血液或尿液空肠为主，部分结肠肠上皮细胞完整性I-BABP随机血液或尿液回肠肠上皮细胞完整性L-FABP随机血液或尿液小肠肠上皮细胞完整性GST-α随机血液肠道肠上皮细胞完整性Claudin3随机尿液胃肠道细胞间连接完整性蔗糖5h尿液胃肠道屏障功能乳果糖/甘露醇比率5h尿液小肠肠道屏障功能三氯蔗糖24h尿液大肠肠道屏障功能PEG6h尿液小肠和大肠肠道屏障功能51Cr-EDTA24h尿液小肠和大肠肠道屏障功能LAL检测随机血液小肠和大肠肠道屏障功能EndoCAb随机血液小肠和大肠肠道屏障功能D-乳酸随机血液结肠肠道屏障功能I-FABP:肠型脂肪酸结合蛋白；I-BABP:回肠胆汁酸结合蛋白；L-FABP：肝型脂肪酸结合蛋白；GST:谷胱甘肽S-转移酶；PEG:聚乙二醇；51Cr-EDTA:铬标记的EDTA；LAL:鲎变形细胞溶解物；EndoCAb:内毒素核心抗体关于胃酸与黏膜屏障的研究历史回顾In1990-,Dr.AndrzejS.Tarnawski:QualityOfUlcerHealing，QOUH＠

1823人类胃内HCl的存在★1904神经反射调控胃液和胰液分泌＠

1906Gastrin调节胃液和胰液分泌＠

1906

Noacid,noulcer＠1916Histamine受体与胃酸分泌的关系☆1926“胃癌的病原体”（一种线虫，能使某几种大鼠生胃癌）＠

1944Hollanderpresentedhisearlyideasofthe“mucousbarrier”asatwo-component,self-renewingsystem.

胃黏膜屏障“双障”理论★1972H2-R，H2-RAntagonist＠1980PPI★1986EGF★1983Maishall&Warren2005Nobel Prize

ForthediscoveryofH.Pylori＠

1990“QualityOfUlcerHealing，QOUH”内容提纲（一）消化系统的结构与功能一段历史：胃酸与胃黏膜屏障研究的历史沿革（二）消化系统疾病的表现与诊断一个哲理：“粪便是肠道的一面镜子”（三）消化系统疾病的治疗与进展肠道微生态与消化道疾病消化内镜诊治新篇章：视频观赏消化内科临床特色与科研方向疾病分类学（I)按病变器官分类：胃肠、肝胆胰、其他按病变层次分类：黏膜面的病变在黏膜面解决按组织胚胎学发生来分类：前、中、后肠前肠：口底~十二指肠胆总管开口、消化腺和喉以下呼吸道中肠：十二指肠胆总管开口~横结肠右边2/3后肠：横结肠左1/3~肛管；膀胱及尿道大部疾病分类学（II）按组织学结构：鳞状上皮、腺上皮、间质食管鳞癌、腺癌、BARRETT食管按病理生理：吸收、分泌、运动、免疫、代谢按病理解剖：炎症、肿瘤、畸形、血供异常免疫(IBD,AIH,PSC);代谢（NAFLD，药物肝）功能性疾病（FD,IBS）诊断---症状学病史:基本资料、主要依据症状：消化系统定位与不确定性“报警”症状：提示消化系统肿瘤消瘦/体重下降；食欲减退呕血/黑便/隐血（+）；贫血梗阻（吞咽困难、呕吐、黄疸、便闭）包块排便习惯改变诊断---体格检查获取可靠的第一手资料听嗅视触叩反复“勘察”、注意动态变化与症状呼应、与化验和辅助检查印证实验室检查（I）血液学常规生化免疫学微生物学肿瘤标志物尿、粪便体液检查胃液、腹水、十二指肠液、胆汁、胰液实验室检查（II）呼气试验吸收：小肠吸收不良综合征外分泌：胰腺外分泌功能不足细菌感染：SIBO运动：口-盲通过时间动力试验:食管测压（LES）、阻抗分子遗传学影像检查超声检查X线检查CT/MRI放射性核素检查PET/CTPET/MRI消化内镜检查：电子、超声、胶囊内镜…病理组织学/细胞学检查活体组织检查CT/超声引导；EUS引导：肝、胰、腹膜血管内活检：经颈静脉肝活检腹腔镜黏膜病变检查胃肠镜脱落细胞检查食管\贲门黏膜；腹水诊断思维诊断确立的过程症状体征第一条化验结果做参考影像技术不可少综合分析最重要肝硬化肝炎病史、症状体征肝功能，HBV…超声：肝脏结节状、萎缩；脾大、腹水乙型肝炎肝硬化失代偿期…出血markers:hemoglobin;albumin;γｰglobulin，transferrin;lactoferrin;α１-antitrypsin;α２-macroglobulin;haptoglobulin肿瘤markersgene:K-rasp53APCantigen:CEAT-antigen

DAF炎症markers:

transferrin;lactoferrin;myeloperoxydise(MPO);calprotectin;elastase粪便中大肠疾病分子标志物大肠癌患者粪便K-ras

变异的检出敏感性 (sensitivity) ＝特异性 (specificity) ＝准确率 (accuracy) ＝×100%＝84.6%×100%＝88.9%×100%＝87.1%111316182731（K-ras

变异）＋−＋−便癌组织112216NishikawaT,HirataI,etal:ClinicaChimicaActa318,2002粪便中基因变异检测的应用粪便中提取DNA，用PCR-RFLP)检测K-ras基因codon12点突变：1个突变/1000个细胞即可检出PreGen-Plus（

K-ras，P53，APC，AT26(MSImarker，LongDNA）：Sensitivity65%,Specifity95%Systembiology检测系列fecalbiomarkers基因组学，转录组学，蛋白组学，代谢组学，微生物组学，营养组学内容提纲（一）消化系统的结构与功能一段历史：胃酸与胃黏膜屏障研究的历史沿革（二）消化系统疾病的表现与诊断一个哲理：“粪便是肠道的一面镜子”（三）消化系统疾病的治疗与进展肠道微生态与消化道疾病消化内镜诊治新篇章：视频观赏消化内科临床特色与科研方向胃肠道微生态区系乳杆菌属念珠菌属链球菌属HP消化链球菌属

胃0-10*2链球菌属乳杆菌属十二指肠10*2类杆菌属梭菌属双歧杆菌肠杆菌结肠10*11-10*12链球菌属乳杆菌属空肠10*2梭菌属类杆菌属棒状杆菌远端回肠10*7-10*8链球菌属乳杆菌属近端回肠10*3材料与方法采集样本:活检胃黏膜DNA提取及PCR扩增DGGE和图谱的分析切胶测序，比对分析

megagenomics方法检测胃肠道菌群结果：胃内检出细菌Firmicutes：ArtH.pylorirobacteraurescensTC1,ClostridiumnexileDSM1787，H.PYLORIhelicobacterpylori98-10contig00870a-proteobacteria：SpH.pyloriingomonaswitticH.pyloriiiRW1g-proteobacteria：AcinetobacterbaumanniiAB900contig00546b-proteobacteria：NeisseriasubflavaNJ9703，LeptotH.pyloririxcH.pyloriolodniiSP-6Actinobacteria：CorynebacteriumjeikeiumK411Bacteroidetes:capnocytopH.pyloriagaocH.pyloriraceeu41353Fusobacterium:leptotricH.pyloriia

megagenomics方法检测胃肠道菌群Hp定植在胃内上皮表面Hp并分泌过氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。幽门螺杆菌富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成“氨云”保护层，以抵抗胃酸的杀灭作用。

幽门螺杆菌到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起，避免随食物一起被胃排空。Hp的主要细胞毒素：CagA;VacC益生菌与Hp根治文献学习14RCTs(n=1671).Hp根除率微生态组83.6%(95%CI=80.5-86.7%) 对照组

74.8%(95%CI=71.1-78.5%)OR为1.84副反应(特别是腹泻)24.7%(95%CI=20.0-29.4%)vs38.5%(95%CI=33.0-44.1)，;OR为0.44益生菌有助于提高Hp根除率；降低副反应TongJL,RanZH,ShenJ,etal.Meta-analysis:theeffectofsupplementationwithprobioticsoneradicationratesandadverseeventsduringHelicobacterpylorieradicationtherapy.AlimentPharmacolTher.2007;25(2):155-68.内镜诊断

无腔不入内镜—胶囊—机器人内镜治疗，引领微创内镜消化道早期癌研究历史王年吉，沈国钧，段苏友，等.早期大肠癌10例分析.中华消化杂志1983；3(1)：38-39历史沿革：1970-80S息肉型大肠癌

1990S平坦凹陷型大肠癌2000S诊断技术兴起

消化道早期癌发现率↑↑2006.11胃ESD演示2007.07食管ESD演示2008-内镜手术器械IT、Hook、TT、Dual…2010s以后：NOTES、双镜联合…MyWaytoESD

汪芳裕，朱人敏，平田一郎，胜健一，于中麟，张志宏，萧树东，徐肇敏.早期大肠癌的内镜下分类:：中日对比研究.中华消化内镜杂志2000；17(6)：323-3252001.留日三年后获得医学博士学位

2007.再次赴日学习=====消化管早期癌内镜诊治消化系肿瘤早期诊断：哪个脏器早期癌研究如何题----中国留学生与日本老师的对话：为什么选择胃肠道肿瘤?因为有胃镜和肠镜检查手段…肝脏有超声和AFP!胃肠镜更直观…你可以选择肝脏,因为…肝脏有明确的高危人群HBV感染,HCV,肝硬化…（而胃肠和食管则无）思考:1.胃肠道肿瘤早期筛查面更广、难度更大!2.站在受检者角度来思考：医患“双盲”，更加需要！！！消化道早期癌常用诊断技术1.色素内镜对比法

靛青胭脂0.1-10%染色法

美蓝、龙胆紫、墨汁反应法

刚果红;复方碘溶液；醋酸荧光法其他:多计并用

2.放大内镜3.电子显像技术：高清、NBI,iScan,FICE4.超声内镜技术：判断病变层次5.共聚焦激光显微内镜(confocallaserendomicroscopy,CLE)6.其他技术：拉曼光谱（分子显像）、胶囊内镜、仿真内镜…内镜术中出血病例应对措施汪芳裕，刘炯，袁柏思，等.早期食管癌和上皮内瘤变多环黏膜套切术的疗效和安全性评价初探.中华消化内镜杂志 2012;29(8):14-18病例四.Z女士，66岁，早期胃癌(SM1)EndiscioicSubmucosaldissection(ESD)7.0X3.5CM;黏膜下层，中分化腺癌ESDHeller’s术后POEM手术1例隧道内大出血的止血与预防病例五.R先生，49岁，贲门失弛缓症PeroralEndiscioicMyotomy(POEM)消化道炎症与肿瘤

分子病理诊断基础应用转化研究

消化道早期癌内镜诊治:早期食管癌系列TERC扩增（RT--PCR）WangJD,MaJ,Wan