药师眼中的糖尿病及其并发症治疗热点解析

药师眼中的糖尿病及其并发症治疗热点解析第1页/共41页我国已成为全世界糖尿病患病率最高的国家2013IDF中国成人(20-79岁)糖尿病发病率约11.6%，糖尿病前期*患者达50.1%一项研究应用多阶段、概率抽样设计针对2010年的一个包括了9万8658名成年中国人的具有全国代表性的样本展开了一个横截面调查)*糖尿病前期定义为：1、空腹血糖100-125mg/dl(5.6-6.9mmol/L)2、餐后2小时血糖140-199mg/dl(7.8-11.0mmol/L)3、HbA1c5.7%-6.4%2013年糖尿病(20-79岁)患者数量在前10位的国家/地区50.《糖尿病天地·教育》编辑部.糖尿病天地,2013(11):38-40.；51.IDF.

IDF

abates

Atlas

6

thedition

update

2013

;第2页/共41页《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》：

“2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍，

若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中”1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.CHN/GLUP/0317/0012ValiduntilMar.2018二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/DPP-4抑制剂/噻唑烷二酮/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗生活方式干预主要治疗路径备选治疗路径如血糖控制不达标(A1C≥7.0%)则进入下一步治疗二甲双胍第3页/共41页大型RCT研究奠定二甲双胍一线首选地位

——被全球各权威指南推荐为T2DM的治疗基石19951997199820022005200620102.DeFronzoRA,etal.NEnglJMed.1995;333(9):541-9.;3.GarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.;4.UKPDSGroup.Lancet1998,9131(352):854-65.;5.KnowlerWCetal.NEnglJMed.2002;346(6):393-403.;6.

IDF2005,GlobalGuidelineforT2DM.;7.NathanDM,etal.DiabetesCare.2006;29(8):1963-72.;8.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).Defronzo研究2:二甲双胍治疗饮食控制不佳的T2DM患者降HbA1c达1.8%Garber研究3:格华止®,2000mg最佳有效剂量DPP研究5:二甲双胍预防IGT向糖尿病转化欧美ADA/EASD指南7:贯穿治疗全程的一线用药全球国际糖尿病联盟(IDF)6:二甲双胍作为T2DM治疗基石中国CDS指南8:二甲双胍为新诊断患者(不论BMI)的一线首选用药UKPDS研究4:格华止®较单纯饮食控制、磺脲或胰岛素更具心血管保护作用二甲双胍第4页/共41页不同制剂工艺的二甲双胍是否具有同样的药效？肠溶片？？普通片？缓释片？二甲双胍第5页/共41页二甲双胍片药代动力学特点

带给患者的用药缺憾有效吸收窗窄(主要在十二指肠和空肠吸收)水溶解度高需要一天多次用药胃肠道不适胃肠道不适：约20-30%的患者会因为胃肠道不良反应导致依从性不佳3,

10约5%的患者因胃肠道不适症状而停用二甲双胍9每日用药次数多：口服药物次数增多，患者漏服药物情况发生增多，患者依从性降低119.JClinPharmTher.

2015Aug;40(4):461-5.；3.GarberAJetal.AmJMed1997;103:491-7；10.KrentzAJetal.DrugSaf1994;11:223-41;11.PaesAHPetal.DiabetesCare1997;20(10):1512-7;5二甲双胍第6页/共41页二甲双胍肠溶片：

降低胃肠反应，但吸收减少，影响疗效血糖——吸收少，疗效差作用原理：通过改变二甲双胍释放部位，即在小肠中才开始崩裂溶解，从而降低胃肠道反应临床疗效：二甲双胍在吸收窗被有效吸收大大降低，严重影响临床疗效二甲双胍

肠溶片第7页/共41页二甲双胍

肠溶片国内一项随机、开放、3制剂、3周期自身交叉研究，21名健康男性为受试者，选择2个厂家的二甲双胍肠溶片作为受试制剂(肠溶片1和肠溶片2)，选择原研药盐酸二甲双胍片(格华止®)作为参比制剂(普通片)。21名受试者随机分为3组，于3个周期交叉服用3种制剂，清洗期3d。肠溶片A、B相比参比制剂，平均相对生物利用度为73.2±10%（90%CI65%-80.8%）、46.2±16.0%（90%CI39%-48.5%），没有落在75-133%。单剂量口服三种盐酸二甲双胍制剂(500mg)的血药浓度普通片(格华止®),n=21肠溶片1,n=21肠溶片2,n=21张丹.盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价.中国药学杂志.2012,47(18):1565-1569.相比二甲双胍片(格华止®)普通片：

国产二甲双胍肠溶片生物利用度低，生物不等效性风险高平均相对生物利用度%第8页/共41页一天一次3,14显著减少胃肠道事件发生率50%13,15二甲双胍缓释片(格华止XR)降糖疗效与格华止普通片相当143.GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-713.BlondeLetal.CurrMedResOpin2004;20:565-7214.

SchwartzS,etal.DiabetesCare.2006.29(4):759-64.15.DonnellyLADiabetes,ObesityandMetabolism2009;11:338-42二甲双胍缓释片(格华止XR)延续了格华止的传奇

用创新的缓释技术再次解释“经典”格华止

缓释片比普通片更具优势二甲双胍

缓释片第9页/共41页二甲双胍缓释片(格华止XR)缓释片创新缓释技术

GSD(GelShield)双相控释系统内相：包裹二甲双胍缓慢释放，减少胃肠刺激，延长吸收时间外相：包裹多个内相遇水膨胀，延长胃停留时间16.TimminsP.ClinPharmacokinet2005;44:721-9二甲双胍

缓释片第10页/共41页二甲双胍缓释片(格华止XR)“GSD双相控释系统和方法”

获得美国和中国专利，尚在专利保护期内美国专利17中国专利1817.PTimminsABD,VyasKA.Biphasiccontrolledreleasedeliverysystemforhighsolubilitypharmaceuticalsandmethod.USPatent6,475,521.2002.18.布里斯托尔－迈尔斯斯奎布公司.高溶解性药物的双相控释递送系统和方法:中国,CN99804134.3[P].2001-5-16.二甲双胍

缓释片第11页/共41页起始用二甲双胍缓释片(格华止XR)vs.起始用普通片，胃肠道事件发生率减少50%13.BlondeLetal.CurrMedResOpin2004;20:565-72P＜0.05二甲双胍缓释片(格华止XR)与普通片的恶心、消化不良、腹痛、腹胀、胃胀气和便秘的发生率无显著性差异P＜0.05二甲双胍缓释片(格华止XR)与二甲双胍普通片初治患者在治疗第1年的胃肠道不良事件整体发生率和腹泻发生率二甲双胍缓释片(格华止XR)(n=65)二甲双胍

缓释片第12页/共41页临床实践中，二甲双胍普通片转变为缓释片后

依从性提高近20%，HbA1c进一步降低0.7%P＜0.000115.DonnellyLAetal.DiabetesObesMetab.2009Apr;11(4):338-42.本研究中依从性是以试验进行中患者服用二甲双胍总天数/随访总天数来计算的P=0.0074二甲双胍缓释片(格华止XR)二甲双胍缓释片(格华止XR)二甲双胍

缓释片第13页/共41页如何在二甲双胍之后选择联合治疗方案？协同增效？合并用药的风险管理？第14页/共41页HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂胰岛素替代治疗二甲双胍噻唑烷二酮类其他α-葡萄糖苷酶抑制剂：减少血糖来源SGLT2抑制剂：增加血糖去路二甲双胍与胰岛素促泌剂：

机制互补，针对T2DM二大核心病理生理机制促泌剂1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-98.第15页/共41页2013年中国2型糖尿病防治指南推荐：

二甲双胍之后首选联合胰岛素促泌剂注：HbA1c

：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1或生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂二线药物治疗胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮类三线药物治疗基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮类或GLP-1受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素类似物如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-98.第16页/共41页糖尿病患者药物相互作用的发生率高于其他疾病患者19.UssaiS,etal.JExpClinCancerRes.2015Aug25;34:89;20.KothariN,etal.JClinDiagnRes.2014Nov;8(11):HC01-4;21.SamardzicI,etal.Pharmazie.2015Jun;70(6):410-5;22.AllabiA,etal.AnnCardiolAngeiol(Paris).2015Dec;64Suppl1:S94.药物相互作用发生率19202122第17页/共41页经P450酶代谢的降糖药，需注意药物相互作用问题23.TornioA,etal.TrendsPharmacolSci.2012Jun;33(6):312-22；24.陈頔,刘治军.药品评价,2015(13):12-15..药物蛋白结合率主要代谢途径双胍类二甲双胍极低不代谢磺脲类格列本脲23格列齐特23格列美脲98-99%95%>99%CYP2C9+CYP3A4?CYP2C9CYP2C9格列奈类瑞格列奈23那格列奈23米格列奈24>98%97-99%97-99%CYP2C8+(CYP3A4)CYP2C9+(CYP3A4)UGT1A9，UGT1A3TZD类吡格列酮23罗格列酮23>99%>99%CYP2C8CYP2C8+(CYP2C9)第18页/共41页举例：

瑞格列奈经肝P450酶系代谢，易致药物相互作用而血药蓄积瑞格列奈代谢途径26CYP2C8/CYP3A4抑制剂/诱导剂26药物相互作用26完全肝代谢、胆汁排泄(肾脏排泄<10%)依赖肝P450酶系CYP2C8、CYP3A4代谢降脂药：吉非贝齐抗生素：利福平、克拉霉素抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑广谱抗菌药：甲氧苄啶免疫抑制剂：环孢素与P450抑制剂的药物相互作用可致瑞格列奈血药浓度增加，低血糖发生风险升高25RepaglinideFDAlabel26./china/drug/info/novonorm/?type=full25第19页/共41页米格列奈(快如妥®)不依赖P450酶系代谢，

药物相互作用风险少27.米格列奈钙片说明书28.Dataonfile葡萄糖醛酸结合物羟基化合物米格列奈(快如妥®)~74%经UGT1A9、UGT1A3代谢<25%经CYP2C9代谢米格列奈(快如妥®)的代谢途径27,28药物相互作用所致蓄积和低血糖发生风险大大降低米格列奈(快如妥®)第20页/共41页米格列奈(快如妥®)

vs.瑞格列奈：降糖疗效相似新诊断的2型糖尿病患者：米格列奈(快如妥®)(n=30)vs.瑞格列奈(n=30)；治疗16周P<0.05P<0.05P<0.01P<0.01P<0.01P<0.0129.李娜，等.医学理论与实践2011,24(15):1768-1770.米格列奈(快如妥®)第21页/共41页米格列奈(快如妥®)组低血糖发生率低于瑞格列奈30.金晖，等.第三军医大学学报2013,35(3):260-263.一项随机研究，共纳入90名新诊断的2型糖尿病患者，随机接受瑞格列奈1mgtid+二甲双胍(n=45)或米格列奈(快如妥®)10mgtid+二甲双胍(n=45)治疗12周。米格列奈(快如妥®)组出现轻度低血糖36例次，发生率为4.4%，瑞格列奈组出现轻度低血糖78例次，发生率为9.6%，发作时血糖波动在2.7-4.0mmol/L-54.2%米格列奈(快如妥®)第22页/共41页糖尿病不可怕，可怕的是并发症微血管并发症？大血管并发症？第23页/共41页微血管病变1,32大血管病变31下肢血管病变心,脑血管疾病糖尿病足糖尿病视网膜病变（DR）糖尿病肾病（DKD)糖尿病神经病变糖尿病大血管症并发症威胁生命

糖尿病微血管病变(DMVC)患病率高，严重影响生活质量糖尿病患者死亡原因中，约50%由大血管病变引起3131.AnY,etal.DiabetesCare.2015;38(7):1365-71.1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7)447-498.

32.

AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017;40(S.1):S1-S135.33.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.中国医学科学院学报.2002;24(5):447-451.DR患病率35.7%，是成人新发失明中最常见的病因33DKD患病率34.7%，是终末期肾病透析的重要病因33第24页/共41页治疗原则:基础治疗贯穿糖尿病始终

一旦诊断DMVC应启动保护微血管治疗(如：羟苯磺酸钙/导升明®)肾脏专科治疗激光光凝抗VEGF球内注射玻璃体切除眼科专科治疗透析治疗肾移植晚期31.中国2型糖尿病防治指南(2013年版);2.中国1型糖尿病防治指南(2012年版);3.中华眼科杂志.2014;50(11):851-65;4.潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第1版.P933DMVC=糖尿病微血管病；NPDR=非增殖期视网膜病变；PDR=增殖期视网膜病变；VEGF=血管内皮生长因子贯穿始终1基础治疗：降糖、降压、降脂4如：羟苯磺酸钙(导升明®)一旦诊断2保护微血管，改善微循环糖尿病1,2,3无视网膜病变NPDR-轻度I期

NPDR-中度II期

NPDR-重度III期

PDRIV、V、VI期无肾脏病变DKD1期

2期

3期(3a、3b)

4期

5期糖尿病微血管并发症(DMVC)羟苯磺酸钙(导升明®)

第25页/共41页羟苯磺酸钙(导升明®)是血管保护剂37.AnguloJ,etal.EurJPharmacol.2011;667(1-3):153-9.

38.BrunetJ,etal.EurJPharmacol.1998;358:213-20.ROSVEGF=血管内皮生长因子；ROS=活性氧SOOOHHOOH抑制VEGF通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成37清除氧自由基，降低氧化应激炎症37,38动物实验显示抗氧化作用：抗VEGF作用：羟苯磺酸钙(导升明®)

第26页/共41页作者/期刊题目病例数剂量mg/day结果

BinkhorstPG

CurrTherResClinExp,

1976羟苯磺酸钙与安慰剂对照治疗糖尿病视网膜病N=32750交叉研究,6个月:出血、渗出面积减少Salama-BennarochOphthalmologica,1977评估羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病：一项双盲临床研究N=6875024个月:减少微动脉瘤以及渗出点的数目及面积VojnikovicBOphthalmRes,1984羟苯磺酸钙减少了糖尿病视网膜病或青光眼患者的全血、血浆以及房水中的高粘血症:一项双盲对照研究N=5015003个月:减少血粘稠度并且改善了视力Vinazzer

HVASA,1987羟苯磺酸钙(导升明®)对糖尿病视网膜病变患者血液粘稠度及血栓指标的影响N=2015003个月:减少血粘稠度并且改善了视力VojinikovicBOphtalmicRes,

1991羟苯磺酸钙减少了糖尿病视网膜病或青光眼患者的全血、血浆以及房水中的高粘血症:一项双盲对照研究n=7915006个月:眼内压,视野缺损,视网膜出血表面积以及全血、血浆粘稠度显著下降(p<0.001)LeiteEBIntOphthalmol,1990羟苯磺酸钙对早期糖尿病视网膜病的血-视网膜屏障的作用N=47200012个月:PVPR*(光荧光法穿透率)-巩固了血-视网膜屏障RibeiroMLArchClin

Exp

Ophthalmol,2006羟苯磺酸钙对早期糖尿病视网膜病进展的影响：一项随机双盲研究N=137200024个月:改善PVPR*(减少微血管渗漏),不论血糖、血压以及血脂的控制，都降低眼底出血点的数量、微动脉瘤以及糖尿病视网膜的分期

羟苯磺酸钙在糖尿病视网膜病中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究：减少微血管渗漏，改善DR眼底病变及延缓疾病进展羟苯磺酸钙(导升明®)在糖尿病视网膜病中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究：减少微血管渗漏，改善DR眼底病变及延缓疾病进展羟苯磺酸钙(导升明®)

第27页/共41页研究设计引用病例数(研究时间)主要终点研究结果1.

羟苯磺酸钙vs.对照DongJ,LiangCG,ZhangXQ,etal.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病.JShandongUniv2008;46:80–83.42(12周)微量白蛋白尿(UAERmg/24hours)白蛋白尿显著减少(P<.01)2.羟苯磺酸钙vs.对照ZHANG:羟苯磺酸钙在通过减少PAI-1表达引起的糖尿病肾病的治疗效应.EXPERIMENTALANDTHERAPEUTICMEDICINE5:295-299,2013121(3个月)微量白蛋白尿(UAERmg/24hours)90%的患者在90天内显著减少白蛋白尿3.羟苯磺酸钙vs.

对照vs.培哚普利

DONG,Jing,Xiao-qianZHANG,andCui-geLIANG.羟苯磺酸钙与培哚普利在早期糖尿病肾病的治疗对比.ChineseGeneralPractice14(2008):006117(12周)微量白蛋白尿(UAERmg/24hours)对比对照组的微量白蛋白尿显著下降

(P<.01)与培哚普利无差异4.羟苯磺酸钙+

培哚普利vs.培哚普利vs.对照ZhouYuqing,Guo

Xiaozhen.羟苯磺酸钙

联合培哚普利在早期糖尿病肾病的治疗,MedicalFrontier,No.23,2013120(3个月)微量白蛋白尿(UAERmg/24hours)羟苯磺酸钙+培哚普利与单用培哚普利相比显示了显著的白蛋白尿的减少(P<.05)5.羟苯磺酸钙plus贝那普利vs.贝那普利ChengYan-na,etal.羟苯磺酸钙联合贝那普利治疗糖尿病肾病.HainanMedicalJournalVol.23No.20October2012;33-34.66(3个月)微量白蛋白尿(UAERmg/24hours)羟苯磺酸钙+贝那普利与单用贝那普利相比显示了显著的白蛋白尿的减少(P<.05)6.羟苯磺酸钙plus氯沙坦vs.氯沙坦

JINMing-wei.羟苯磺酸钙联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病合并蛋白尿患者的疗效观察.ChineseJournalofNewClinicalMedicine.February2015,Volume8,No.272(2个月)大量白蛋白尿(UAERmg/24hours)羟苯磺酸钙+氯沙坦与单用氯沙坦相比显示了显著的白蛋白尿的减少(P<.01)糖尿病肾病中临床研究：羟苯磺酸钙(导升明®)显著减轻DKD患者的蛋白尿羟苯磺酸钙(导升明®)

第28页/共41页

保护微血管，改善微循环指南&共识：推荐羟苯磺酸钙(导升明®)

用于DR及DKD保护微血管，改善微循环羟苯磺酸钙(导升明®)

第29页/共41页2017中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》

在血管保护药中首推羟苯磺酸钙(导升明®)药物DRDKD保护血管内皮的药物血管保护药羟苯磺酸钙I类,AIIa类,B改善微循环障碍药物的临床推荐意见推荐级别借鉴欧美糖尿病相关指南的定义：I类：研究证据支持和(或)一致公认有益、有用和有效的操作或治疗，推荐使用IIa类：有关证据/观点倾向于有用和(或)有效，应用这些操作或治疗是合理的证据级别：A：证据基于多项随机临床试验或荟萃分析B：证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究39.中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会.中国医学前沿杂志.2017;9(2):34-41.DR=糖尿病视网膜病变;DKD=糖尿病肾脏病变羟苯磺酸钙(导升明®)

第30页/共41页仿制药一致性评价：意义重大第31页/共41页大规模临床药效及安全性试验药学等效性(PE)生物学等效性(BE)治疗等效性(TE)药代动力学药效动力学临床比较试验体外试验II期临床试验III期临床试验IV期疗效及安全性试验PMS(上市后调查研究)FDA要求：仿制药应该经历的相关研究阶段第32页/共41页40.马郑等,中南药学.2015;13(6):663-6.41.焦玉红等,科技与企业.2015;4:227.原研药与仿制药在生产体系的各环节有差别原料与辅料环节生产工艺及控制生产体系各环节40,41生产线水平疗效与安全标准宽松来源不稳定标准严格来源稳定控制严格工艺先进缺乏控制仿制工艺水平先进残留物少仿制水平残留物少是杂质、安全性、疗效的基础决定药物的溶出度与临床疗效决定终产物中杂质含量，影响药物疗效和安全性原研药40仿制药41第33页/共41页国家/地区4290%CICmax%AUC0-t%美国80-12580-125欧盟/澳大利亚80-12580-125加拿大均值介于80-12580-125南非75-13380-125沙特80-12580-125东盟80-12580-125日本80-12580-125中国70-14380-125我国早期对于药代动力学参数的规定比较宽松中国对Cmax的规定过于宽松43Cmax过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围4342.TamboliAMetal.AnOverviewonBioequivalence:RegulatoryConsiderationforGenericDrugProducts.JBioequivAvailab2:086-092.43.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则2005第34页/共41页同品不同质实验室HPLC分析结果显示：羟苯磺酸钙(导升明®)

原研进口，符合欧洲GMP标准，杂质更少高效液相色谱分析(HPLC):与羟苯磺酸钙(导升明®)

不同，仿制品液相15分钟后出现多种非药物杂质仿品A仿品B仿品C羟苯磺酸钙(导升明®)44.HPLCanalysisfromViforLab,Geneva药学等效性第35页/共41页相比二甲双胍缓释片(格华止®XR)：

国产二甲双胍缓释片体外释放度存在差异，且低于格华止®XR不同国产制剂对比二甲双胍缓释片(格华止®XR)的相似因子：以不同国产盐酸二甲双胍缓释片与格华止®XR的释放度进行比较，因子值大于50，可认为该厂制剂与格华止®XR的释药行为一致，且与格华止®XR的体外释药行为具有相似性提示：制剂工艺的差异，导致生物利用度不足，影响临床疗效45.吴燕等.安徽医药2014,18(6):1050-1052.格华止®XRA剂型B剂型C剂型E剂型D剂型F剂型G剂型以二甲双胍缓释片(格华止®XR)体外释放度为100作参照生物等效性第36页/共41页部分国产制剂与二甲双胍(格华止®)不等效研究制剂分析方法给药剂量(mg)相对生物利用度(%)Cmax90%CI(%)AUC0-t90%CI(%)AUC0-∞90%CI(%)生物等效性张丹等(2012)T:2种肠溶片,250mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-MS500T1:72.8±9.7T2:45.5±16.2T1:71.6-92.8T2:39.9-51.7T1:64.4-80.7T2:38.1-47.8T1:65.0-80.8T2:39.0-48.5均不等效赵志刚等(2006)T:缓释胶囊,250mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-UV1000单剂量109.62±26.81多剂量72.82±11.37/单剂量100.5%-114.2%单剂量104.3%-119.2%AUC具有生物等效性，Cmax和Tmax有显著性差异王岩(2004)T:缓释片,500mgC:格华止®普通片,500mgHPLC-MS500单剂量100.6±35.2多剂量94.9±13.5单剂量60.7-74.8单