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从最新国内外指南看

静脉活性药物在CVD治疗中的价值

——基于2014国际下肢慢性静脉疾病管理指南

及2014版中国专家共识

主要内容2014中国专家共识主要内容2014国际下肢慢性静脉疾病管理指南静脉活性药物在CVD治疗管理中的地位主要内容2014中国专家共识主要内容2014国际下肢慢性静脉疾病管理指南静脉活性药物在CVD治疗管理中的地位

国际指南的制定背景

2014年4月发表在InternationalAngiology支持机构(19个国家的38位专家参与)欧洲静脉论坛国际血管联盟英国心血管病教育联盟和国际静脉学联盟目的推广CVD目前的概念和管理指南的更新意义对制定临床治疗方案有很大的帮助静脉活性药物的作用机制大循环增加静脉张力降低白细胞-内皮细胞的相互作用微循环增加毛细血管的抵抗降低毛细血管通透性增加淋巴回流降低炎性反应降低血液粘性NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.主要VADs的分类及作用方式分类药物静脉壁和静脉瓣膜静脉张力毛细管渗透性淋巴回流血流流变学异常清除自由基黄酮类（苯并γ-呲喃酮）MPFF爱脉朗

++++

++非微粒化或合成地奥司明*

芦丁曲克芦丁

+++

++苯并α-呲喃酮香豆素++皂苷类马栗种子提取物七叶树皂甙+++假叶树提取物++其他植物提取物花青素（葡萄）+原花青素（葡萄）++银杏提取物*化学合成物羟苯磺酸钙苯扎隆*萘醌腙+++++*无数据NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.最新研究提示黄酮类化合物比其他VADs有更强的抗氧化性炎症是静脉高压（VH）有害影响的核心：近期研究主要方向已经转向VADs在慢性炎症过程中的作用证据显示MPFF有阻止CVDs的发生和发展以及改善CVD的各种临床症状的潜力NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.大量的小型临床研究已对VADs治疗的有效性和安全性进行评估VADs治疗整体疗效的结论很大程度上依赖于荟萃分析、综述、共识声明，而不是单独的大型临床研究本次回顾了既往治疗推荐Cochran系统回顾2005年国际共识声明2008年下肢慢性静脉疾病管理指南2011年回顾VAD有效性和安全性的推荐NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.“05年国际共识声明”和“08年指南”推荐级别NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.2014年指南更新：VAD的疗效Meta-分析VADs对静脉水肿（踝部周长）的研究与安慰剂比较，3个药物均有显著性差异（地奥司明除外）药物间相比，MPFF显著优于芦丁、假叶树提取物RELIEF研究23个国家、5052例患者，C0-C4，MPFF治疗6个月评估静脉症状、腿痛、水肿、CEAP分级、生活质量改善（%）结果腿抽筋由71.2%降到23.2%（p<0.001）腿痛由3.89cm降到1.43cm降低CEAP分级：C3、C4的患者降低，C0、C2的患者增加生活质量（QOL）：明显改善

NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.2014年指南更新：安全性受到重视VADs的安全性普遍良好最常见的不良事件：胃肠道功能紊乱、皮疹、自主神经失调（其中包括头痛、眩晕、失眠）需要注意羟苯磺酸钙：有粒细胞缺乏症的报告（90年代3例），虽然发生率低，但建议给予其他无严重安全性风险的药物。西班牙已定为限量性药物

2014版指南中推荐级别由A（2008版）降为2B弱推荐香豆素（消脱止）和苯扎隆可引起肝毒性（甚至致命），已退出市场NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.

GRADE：一个评价推荐强度的新系统推荐级别1=强2=弱是作者的观点，主要基于满意度/不良反应之间的平衡，治疗成本及患者偏好证据的质量A,B,C取决于方法学上支持证据的质量GRADE：GradingofmendationsAssessment,DevelopmentandEvaluationGuyattGetal.Chest2006;129:174-181

2014根据GRADE系统对VADs的最新推荐

指征VADs推荐证据质量代码缓解C0s-C6s患者的CVD相关症状或者C3s的水肿MPFF（爱脉朗）非微粒化地奥司明芦丁羟苯磺酸钙马栗种子提取物假叶树提取物强弱弱弱弱弱中等质量极低质量中等质量中等治疗低质量低质量1B2C2B2B2B2B作为加压或局部治疗的辅助促进溃疡愈合MPFF（爱脉朗）强中等质量1BNicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.主要内容2014中国专家共识主要内容2014国际下肢慢性静脉疾病管理指南静脉活性药物在CVD治疗管理中的地位中国专家共识背景在中华医学会外科分会血管外科学组领导下，组织国内血管外科专家，历时1年半认真分析国内外循证医学的证据在深圳、北京、无锡、广州召开四次专家专题研讨会征求部分地区专家的意见，经充分讨论反复修改，达成共识2014年4月全文发表在《中华普通外科杂志》

加强医生对慢性静脉疾病的了解；规范慢性静脉疾病的诊断和治疗；

指导临床医生针对患者病情，采用适合的治疗方式，避免过度治疗和治疗不足。《慢性下肢静脉疾病诊疗共识》的意义CVD在中国的诊疗现状中国的CVD诊疗还有待规范•不同CEAP分级的患者缺乏统一的治疗方案建议；•CVD早期阶段，医患对疾病认识不足，诊断率和治疗率低；•CVI阶段，存在诊断标准不统一，手术不规范，治疗过度，药物治疗疗程不足、疗效评价标准不统一等问题。中国专家共识：内容大纲引言：慢性下肢静脉疾病发病情况及治疗现状CVD病因及发病机制慢性下肢静脉疾病诊断及CEAP分级CVD治疗方法保守治疗硬化剂治疗手术治疗未来发展趋势总结《慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识》

2014年4月全文发表在《中华普通外科杂志》中华医学会外科分会血管外科学组.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中华普通外科杂志.2014,Vol.29,No4.CVD发病机制下肢静脉高压慢性炎症反应静脉微循环受损遗传易感性共识指出：CVD是一种随年龄增长而加重的进展性炎症反应性疾病。下肢静脉高压是CVD的主要病理生理改变。慢性炎症在CVD的发展中起着关键作用中华医学会外科分会血管外科学组.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中华普通外科杂志.2014,Vol.29,No4.CVD的CEAP分级C6：皮肤改变+活动性溃疡C5：皮肤改变+愈合性溃疡C4：皮肤改变C3：水肿C2：静脉曲张C1：毛细血管扩张,网状静脉C0：无症状C：临床诊断与分类，包括C0-C6共7级CEAP:Clinic,etiologic,anatomicandpathophysiologicalclassification中华医学会外科分会血管外科学组.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中华普通外科杂志.2014,Vol.29,No4.VADs治疗CVD可全程应用中华医学会外科分会血管外科学组.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中华普通外科杂志.2014,Vol.29,No4.未来发展趋势综合性治疗国内外学者提出手术治疗应同时在下肢浅静脉、深静脉和交通静脉三个系统进行加强对保守治疗的关注无论在CEAP分级的何种阶段，无论采取何种手术方式，均应给予必要的药物治疗和加压治疗对静脉活性药物的应用越来越重视慢性静脉疾病早期，即应使用静脉活性药物，这对抑制静脉炎症，延缓疾病进程，提高患者的生活质量尤为重要

静脉活性药物至少应持续3-6个月，以消除症状，提高疗效及巩固术后效果中华医学会外科分会血管外科学组.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识.中华普通外科杂志.2014,Vol.29,No4.主要内容2014中国专家共识主要内容2014国际下肢慢性静脉疾病管理指南静脉活性药物在CVD治疗管理中的地位VADs：治疗静脉水肿患者髂股静脉回流无障碍时，VADs抗水肿的作用已得到Cochrane系统回顾（特别是MPFF和曲可芦丁）1和meta分析（特别是MPFF,假叶树提取物和曲可芦丁）2的证实（注：VADs通过改善毛细血管抗渗漏作用促进水肿再吸收）1.MartinezMJetal.CochraneDatabaseSystRev2005,Issue3.CD003229.2.AllaertFA.IntAngiol.2012;31:310-5.Cochrane系统评价VADs治疗水肿纳入44篇文献（n=4413）其中7篇为MPFF（n=788)的研究结果：静脉活性药物显著改善静脉性水肿(RR0.72，95%CI0.65;0.81)MartinezMJ,etal.Phlebotonicsforvenousinsufficiency.CochraneDatabaseSystRev.2005Jul20;(3):CD003229.VADs治疗静脉水肿AllaertFA.Meta-analysisoftheimpactoftheprincipalvenoactivedrugsagentsonmalleolarvenousedema.IntAngiol.2012Aug;31(4):310-5..VADs缓解踝部水肿—meta分析VADs在有症状无体征(C0s)患者的应用C0s：有腿部症状但无体征C0sEnPnAn：超声显示有反流加压治疗？无证据且顺应性差1MPFF和VADs是最适合的治疗2如何治疗？1.RajuS,HollisK,NeglenP.AnnVascSurg.2007;21:790-795.2.PerrinM,RameletAA.EurJVascEndovascSurg.2011;41:117-125.C0s加压治疗依从性较差RajuS,HollisK,NeglenP.AnnVascSurg.2007;21:790-795.1998-2006年纳入3144例新发CVD患者，63%的患者未按要求使用弹力袜。63%的患者未按要求使用弹力袜未按要求使用弹力袜的原因分析未使用的原因（%）VADs在静脉曲张患者的应用

（C2&C2+）C2s患者不愿接受手术治疗或/和弹力袜治疗肥胖及计划妊娠的患者1（应谨慎选择手术）C2+患者意向性治疗的第二选择1.FisherRetal.JVascSurg2006;43:81-87指征VADs推荐证据质量代码缓解C0s-C4s患者的症状MPFF（爱脉朗）非微粒化地奥司明芦丁羟苯磺酸钙七叶树籽提取物假叶树提取物强弱弱弱弱弱中等质量极低质量中等质量中等治疗低质量低质量1B2C2B2B2B2B静脉曲张术后仍有一定比例复发FisherRetal.JVascSurg2006;43:81-87欧洲13个中心对隐股静脉汇合处反流（SFJ）结扎术和大隐静脉（GSV）剥脱术的1638例CVD患者随访2年以上，检测是否有SFJ反流。对肥胖或计划妊娠患者应谨慎选择手术。患者（%）n=1638下肢数量（年）术后2-3年内SFJ反流率近20%MPFF显著改善术后VCSS评分VCSS评分：即临床表现严重程度评分。包括疼痛、静脉曲张、静脉性水肿、色素沉着、炎症、硬结、溃疡数量、持续时间、溃疡直径和压迫治疗10项指标，每一指标根据严重程度评为0～3分，总共30分。VYBOGACHEV，etal.CanMicronizedPurifiedFlavonoidFraction*(MPFF)improveesoflowerextremityvaricoseveinendovenoustreatment?FirstresultsfromtheDECISIONstudy.Phlebolymphology.Vol20.No.4.2013.181-187.VCSS评分减轻术后水肿1缓解术后疼痛1,2减少术后出血面1,2VADs在CVD术后的应用VYBOGACHEV，etal.CanMicronizedPurifiedFlavonoidFraction*(MPFF)improveesoflowerextremityvaricoseveinendovenoustreatment?FirstresultsfromtheDECISIONstudy.Phlebolymphology.Vol20.No.4.2013.181-187.A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.VADs显著缓解术后疼痛A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.ＶＡＳ评分（n=200）（n=45）VAS:10分法静脉曲张（C2，有静脉反流）患者行大隐静脉剥脱术，MPFF组术前14天、术后30天应用MPFF。*

p<0.05（组间）**VADs显著减小术后出血面积A.V.POKROVSKY,etal.Strippingofthegreatsaphenousveinundermicronizedpurifiedflavonoidfraction(MPFF)protection(resultsoftheRussianmulticentercontrolledtrialDEFANCE).Phlebolymphology.2008,Vol15.No.2.45-51.皮下出血评分：12分评分法静脉曲张（C2，有静脉返流）患者行大隐静脉剥脱术，MPFF组术前14天、术后30天应用爱脉朗。MPFF组对照组皮下出血面积（评分）（n=200）（n=45）*p<0.05（组间）VADs治疗下肢溃疡一些VADs作为压力治疗的辅助治疗，促进溃疡愈合MPFF（爱脉朗）：5项研究纳入723例患者的meta分析1马栗种子提取物和曲可芦丁未被证实促进愈合2或预防溃疡复发31.Coleridge-SmithPetal.EurJVascEndovascSurg2005;30:198–2082.OttillingerBetal.BMCCardiovascDisord2001;1:5.VADs+传统疗法治疗下肢溃疡MPFF显著增加溃疡愈合率（荟萃分析）Coleridge-SmithPetal.EurJVascEndovascSurg2005;30:198–208OttillingerB,etal.Rationaltherapyofchronicvenousinsufficiency-chancesandlimitsofthetherapeuticuseofhorse-chestnutseedsextract.BMCCardiovascDisord.2001;1(1):5.WrightDDIetal.BrJSurg1991;78:1269–70.5个前瞻性、随机、对照研究的荟萃分析，MPFF显著增加溃疡愈合率1。马栗种子提取物和曲可芦丁未被证实促进溃疡愈合2或预防溃疡复发3***n=723*p=0.0088**p=0.035（局部护理+加压）（爱脉朗+局部护理+加压）患者溃疡愈合率(%)

VADs在CVD管理中的地位对于疾病任何阶段，VADs均可缓解CVD相关症状和水肿指南强调VADs是CVD早期有症状患者的核心治疗选择在较晚期的阶段，可与硬化治疗、手术和/或加压疗法联合使用活动性下肢静脉溃疡的患者中，MPFF可作为辅助治疗药物NicolaidesA,etal.Managementofchronicvenousdisordersofthelowerlimbs.Guidelinesaccordingtoscientificevidence.IntAngiol.2014Apr;33(2):87-208.总结新指南和最新研究更重视炎症在CVD中的作用VADs的指南推荐兼顾疗效、安全性、证据质量VADs在CVD管理中地位越来越重要重视CVD的早期治疗MPFF（爱脉朗）作用机制全面，证据充分获得2014新指南的最高推荐VADs：其他适应症减轻盆腔充血综合征1的疼痛（MPFF）和精索静脉曲张2,3减少剥脱术后2周内止痛药的用量（联用MPFF）4减少术后挫伤和组织水肿（MPFF）5改善静脉曲张静脉内消融术后生活质量（MPFF）61.SimsekM,BurakF,TaskinO.ClinExpObstetGynecol2007;34:96-98.2.DoganFetal.Andrologia2013,20,11–163.SöylemezHetal.IntUrolNephrol2012;44:401–4184.VeverkovaLetal.RozhlChir2005;84:410-416.5.PokrovskyAVetal.AngiolSosusKhir2007;13:47-55.6.BogachevVetal.Phlebolymphology2013;20:205-210.THANKS曲可芦丁预防溃疡复发与安慰剂无差异WrightDDI,etal.Oxerutinsinthe