慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答

慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第1页问题1：

慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗最终目标是什么？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第2页慢性乙型病毒性肝炎治疗指南不停更新APASL7AASLD9美国教授组治疗规范10APASL11美国教授组治疗规范8美国教授组治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD2APASL1NIH13EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology;34:1225-1241.3.LiawYF,etal.

LiverInt.;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt;25:472–489;8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology;45:507–539.10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.;2:263–283.12.EASL.JHepatol;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed;150:104-110.14.中华肝脏病杂志

第1期中国指南14慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第3页指南推荐慢性乙型病毒性肝炎治疗最终目标年AASLD实践指南1取得连续性地抑制HBV复制与肝病缓解…最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌年APASL共识2持久地抑制HBV复制…预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化/肝癌及延长存活期年EASL实践指南3乙肝治疗目标是经过预防肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡疾病进展来提升生活质量与存活率。假如能够连续地抑制HBV复制，这一目标就能实现……1.LokASF&McMahonB.Hepatology;45:507–539;2.LiawY-F,etal.HepatolInt;DOI10.1007/s12072-008-9080-33.EASLClinicalPracticeGuideline,JHepatol50(),doi:10.1016/j.jhep..10.001慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第4页问题2：

选择抗病毒治疗药品要注意哪些问题？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第5页首先，要严格按照指南要求适应症选择适当患者抗病毒治疗普通适应症：HBVDNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，总胆红素水平应<2×ULN如ALT<2×ULN，但肝组织学显示≥s2纤维化，或≥G2炎症坏死含有(1)并有(2)或(3)患者应进行抗病毒治疗对达不到上述治疗标准者，应监测病情改变，如连续HBVDNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》.12慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第6页其次，严格掌握干扰素/核苷类药品禁忌证干扰素绝对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)、有症状心脏病未能控制癫痫、本身免疫性疾病、以及未戒断酗酒/吸毒者失代偿期肝硬化治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和治疗前血小板计数<50×109/L相对禁忌证甲状腺疾病、视网膜病、银屑病既往有抑郁症史未控制糖尿病、高血压总胆红素>51μmol/L尤其是以间接胆红素为主者核苷类核苷类药品没有严格禁忌症对于耐药患者，可加用或改用其它抗病毒药品治疗慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第7页问题3：

核苷类药品治疗是否能停药？依据是什么？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第8页HBVDNA

转阴(<300copies/mL)抗-HBe

血清学转换预防并发症延长生存期治疗疗程HBeAg

消失ALT

复常HBeAg(+)

患者AsiaPacificConsensusStatement.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.初始应答连续应答停药标准治疗目标乙肝抗病毒治疗主要目标：

最大程度地持久抑制乙肝病毒复制慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第9页3912151821242730（月）6基础疗程1年评价疗效（至完全应答*）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者最少12月HBeAg阴性者最少18月对个别慢性乙肝患者抗病毒治疗后能够停药*完全应答：HBeAg阳性慢性乙肝患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙肝患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)。

全部患者均需完成1年基础疗程后进行评价，如到达完全应答则进入巩固阶段

HBeAg(+)患者到达完全应答后，需巩固治疗12月，所以，HBeAg阳性患者最短疗程为24月

HBeAg(-)患者到达完全应答后，需巩固治疗18月，所以，HBeAg阴性患者最短疗程为30月慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第10页只有少个别HBeAg(+)患者经过2-3年治疗后能到达HBeAg血清学转换拉米夫定1阿德福韦2恩替卡韦3–4替比夫定11†3†2†HBeAg血清转换患者百分比(%)治疗时间（年）1212*121随访结束‡Peg-IFN51.LaiCL,etal.57thAASLDMeeting,BostonUSA.Oralpresentation.Hepatology.;44(4,suppl1):222A(Abstract91);2.MarcellinP,etal.JHepatol.;40(S2):S31-2(Abstract73);3.ChangTT,etal.NEngJMed.;354:1001-10;4.GishR,etal.Hepatology.;42(S1):267-8A(Abstract181);5.LauGKK,etal.NEngJMed.;352:2682-95;6.JanssenHetal.Lancet.;365:123-9.*累计确定†Kaplan-Meier分析PegIFNalpha-2b61随访结束‡‡

治疗结束后24–26周对当前可靠资料总结–非头对头研究慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第11页HBeAg(-)慢乙肝患者停药后重复情况AdaptedfromHadziyannisS,etal.AASLD,October27–31,Boston,USA.Oral114(Hepatology.;44(suppl1):231A).StudyETV-027*疾病复发定义阿德福韦：包含生化学和病毒学复发，病毒学复发定义为HBVDNA短暂上升到可检测水平(>1000拷贝/ml)恩替卡韦和拉米夫定：病毒学反弹，HBVDNA上升到可检测水平(>300拷贝/ml)治疗4-5年，停药22个月治疗1-2年，停药6个月。无巩固治疗慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第12页绝大多数慢性乙肝患者需长久抗病毒治疗HBeAg(+)慢性乙肝患者即使经过长久抗病毒治疗，也只有少个别患者能到达HBeAg血清转换HBeAg(-)慢性乙肝患者抗病毒治疗到达停药标准停药后，大个别患者病情出现重复长久持久地抑制HBV复制是大多数患者必须到达也是能够到达治疗终点31.EASLGuideline.JHepatol;50:227–242.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.6:1315–1341.3.HanS-HB,etal.Hepatology;48(4):705A,Abstract893andPosterPresentationAASLD.San-Francisco,CA,USA所以，HBeAg(-)患者和大个别HBeAg(+)患者需要接收长久抗病毒治疗1-2慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第13页问题4：

什么叫联合抗病毒治疗？有哪些联合方法？怎样选择？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第14页联合治疗方案免疫调整剂与核苷类药品联合核苷类药品之间联合无交叉耐药核苷(酸)类似物联合拉米夫定+阿德福韦（LVD+ADV）恩替卡韦+阿德福韦（ETV+ADV）替比夫定+阿德福韦（LdT+ADV）口服抗病毒药拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定免疫调整剂干扰素α、Peg干扰素、Nx细胞因子、疫苗疗法联合治疗CD8+HBV慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第15页初始联合治疗目标潜在优势：增加或协同增效抗病毒作用希望经过两种药品联合来产生高基因屏障以降低耐药发生潜在劣势：增加费用增加药品毒性药品相互作用LokAS,McMahonBJ.Hepatology.;45:507-539.慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第16页APASL指南中推荐核苷类似物联合治疗人群合并

HIV感染患者失代偿肝病患者耐药患者肝移植患者APASL慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第17页问题5：

转氨酶正常或轻度（1－2ULN）升高HBV感染者要不要抗病毒治疗？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第18页1/3-1/2ALT水平正常慢性乙型病毒性肝炎患者存在中度以上肝组织学病变YangLM,XuKC,ZhaoYL,WuZR,ChenTF,QinZY.etal.ClinicalsignificanceofliverbiopsyinchronichepatitisBpatientswithpersistentlynormaltransaminase.ChineseJDigDis.;3:150–153.N=452受试者患者百分比(%)慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第19页分层：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-6xULN,ALT>6xULN YuenMFetal.PrognosticdeterminantsforchronichepatitisBin

Asians:therapeuticimplicationsGut;54:1610随访月数并发症危险率

(%)ALT“正常”或轻度升高慢乙肝患者存在中到高度疾病进展风险3,233名中国慢性乙肝患者ALT<0.5XULNALT0.5-1XULNALT>2-6XULNALT>1-2XULNALT>6XULN01020300306090120150180慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第20页指南提议:

个别ALT<2ULN乙肝患者也需要抗病毒治疗中国慢性乙肝防治指南推荐：

HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)患者；如ALT<2×ULN，但肝组织学显示S纤维化≥2，或≥G2炎症坏死，应进行抗病毒治疗中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》.12慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第21页问题6：

肝硬化病人为何要终生抗病毒治疗？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第22页生存率%13245020406010080慢性活动性肝炎伴肝硬化1失代偿肝硬化214%55%年数01、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙肝肝硬化患者五年生存率极低慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第23页

抗病毒连续治疗3-7年，

88%患者到达纤维化评分改进Ishak

纤维化评分123456缺失0患者人数(n)0102030405060基线48周‡长久ChangTT,etal.HepatolInt;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL.‡在48周，仅1人之活检属无效慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第24页肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照中国指南APASLEASL代偿性肝硬化患者指证：HBeAg(+)患者HBVDNA≥105cp/mL；HBeAg(-)患者HBVDNA≥104cp/mLALT正常/升高疗程：需长久治疗HBVDNA>2,000IU/mL指证：HBVDNA(+)，不论ALT是否正常疗程：长久治疗失代偿性肝硬化患者指证：HBVDNA(+)，ALT正常/升高疗程：不可随意停药尽早抗病毒治疗，同时等候肝移植指证：HBVDNA(+)疗程：不可随意停药慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec,10(4)：348～357

EASL.JHepatol;50:227–242.

LiawYF,etal.HepatolInt;2:263–283肝硬化患者需要长久治疗，不能够随意停药，尤其是失代偿肝硬化患者慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第25页问题7：

应用化疗和免疫抑制剂慢性HBV感染者为何要使用抗病毒药品？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第26页化疗后时间（周）0481216202428323652100化疗甾体类固醇HBVDNAIMMUNESUPPRESSION免疫抑制粒细胞降低恢复停用甾体类固醇恢复急性肝衰竭死亡慢性肝炎肝硬化急性肝炎ALTIMMUNEREBOUND免疫反跳化疗期间HBV再活动自然史慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第27页预防化疗和免疫抑制剂(尤其是肾上腺糖皮质激素)治疗

患者HBV再活动防治策略对全部需化疗和免疫抑制剂患者进行血清HBsAg筛查HBsAg(–)无需预防治疗HBsAg(+)不论HBVDNA是否为阴性、ALT是否正常，均需在化疗前一周开始抗病毒治疗化疗和免疫抑制剂治疗停顿后，依据患者病情决定停顿抗病毒药品时间年中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第28页国外指南治疗提议KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;6:1315–13411RaymondLiang,Blood;113:3147-3153尽早开始，但无需推迟化疗或免疫抑制治疗时间疗程不定，免疫抑制治疗停顿后最少3月（3-12月）常规化疗：化疗停顿后6月单克隆抗体治疗或HSCT：化疗停顿后12月或更长时间化疗前高HBVDNA：适当延长用药时间较早停药可造成晚期HBV再激活发生慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第29页问题8：

肝移植受者怎样预防乙肝复发？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第30页预防用药复发率生存率无3年总计50%3年DNA+患者，83%3年总计63%乙肝复发者3年为44%HBIg15-50%3年高达96%HBIg+LAM5年12.7%5年78%肝移植术后乙肝复发情况APASL摘要慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第31页中国指南对乙肝肝移植患者治疗提议年中国慢性乙型肝炎防治指南KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;6:1315–1341.

EASL.JHepatol;50:227–242.

LiawYF,etal.HepatolInt;2:263–283.

全部HBVDNA阳性准备进行肝移植患者都应使用核苷类药品抗病毒治疗肝移植术前使用核苷类药品抗病毒治疗可有效降低移植后乙肝复发风险，预防植入肝脏感染乙肝术中无肝期加用HBIG，术后长久使用核苷类似物和小剂量HBIG慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第32页问题9：

乙肝肝衰竭患者是否要使用抗病毒药品？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第33页肝衰竭诊疗指南治疗提议内科综合治疗抗病毒治疗对HBVDNA阳性肝衰竭患者，在知情同意基础上可尽早酌情使用核苷类似物，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等，但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重可能快速地抑制HBV复制，可使肝细胞膜上靶抗原降低；并使新生肝细胞免受HBV感染，从而免受细胞毒性T细胞攻击在疾病早期进行抗病毒治疗是中止猛烈细胞免疫和体液免疫首要而关键步骤，主张对于有HBV复制重型肝炎进行抗病毒治疗中国肝衰竭诊疗指南慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第34页问题10：

慢性乙型病毒性肝炎相关肝细胞癌患者是否要抗病毒治疗？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第35页HBVDNA越高，肝癌发生率就越高ChenCJ.JHepatol,42:16(A35)(台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年隨访)病毒载量高低与肝癌发生相关性慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第36页乙肝肝癌患者是否需抗病毒治疗？怎样治疗？慢性乙型肝炎防治教育项目－慢性乙型肝炎防治指南问答手册肝癌患者假如HBVDNA载量高，应该进行抗病毒治疗经过抗病毒治疗可降低病毒载量，延缓疾病进展肝癌患者抗病毒治疗提议慢性乙型病毒性肝炎发展过程有慢乙肝－肝硬化－肝癌规律，假如病人在肝硬化基础上发生了肝癌，则应该选取核苷类似物抗病毒治疗；假如还没有进展到肝硬化就发生了肝癌，则也可考虑干扰素抗病毒治疗慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第37页问题11：

欲生育HBV感染妇女怎样阻断HBV感染胎、婴儿？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第38页阻断母婴传输详细办法对于HBsAg阳性母亲新生儿阻断办法一出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)（最好在出生后12h内），剂量应≥100U同时在不一样部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提升阻断母婴传输效果阻断办法二出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG同时在不一样部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)后者不如前者方便，但其保护率高于前者新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲哺乳慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第39页问题12：

什么叫抗病毒耐药挽救治疗？怎样挽救？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第40页乙肝耐药管理策略预防耐药：指在乙肝患者初始治疗时，选择降病毒能力强耐药发生率低（即含有高耐药基因屏障）抗病毒药品，

主动主动降低耐药风险，最大程度地防止耐药发生，其本质是一个预防策略预测耐药：指在患者使用核苷类药品进行抗病毒治疗后，依据患者早期治疗应答情况及时调整改疗方案，从而降低治疗过程中耐药发生风险挽救治疗：指在患者发生耐药之后，改变现有抗病毒治疗方案（加药或者换药），其本质是一个补救策略慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第41页现有核苷耐药后挽救治疗方案拉米夫定耐药加ADV阿德福韦酯耐药加LVD换用/加用ETV(假如事先没有LVD耐药)恩替卡韦耐药加用ADV替比夫定耐药加ADV，1.LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuidelineHepatology;45:507–539.2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol;6:1315-1341.3.EASLGuideline.JHepatol

;50:227–242.

LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；Ldt：替必夫定慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第42页问题13：

怎样预防和处理抗病毒治疗中出现各种副作用？慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答第43页当前已经有药品治疗：安全性和耐受性特征安全性/耐受性除标准检测*外所需其它检测IFN-/

PEG-IFN-不良反应显著，患者耐受性差每七天检测血常规（第一个月）、每4周检测一次肝功效，血常规每12周检测一次TSH拉米夫定普通/耐受性好无阿德福韦普通/耐受性好少数病人出现肾毒性每12周检测一次肾功效（血清肌酐和血鳞）恩替卡韦普通/耐受性好无替比夫定普通耐受性好，约9%患者存在肌苷酸激酶3/4级升高，神经病变检测肌酸激酶。怀疑或诊疗肌病时需中止治疗*标准检测：每12周检测一次肝功效指数；每12–24周检测一次HBVDNA水平；

如HBeAg-阳性，治疗过程中每24周检测一次HBeAg/抗-HBeLokASF&McMahonBJ.Hepatology.;45:507-39;HepseraSPC,PegasysSPC(availableat/htms/human/epar/a.htm).TyzekaUSPI,(availableat/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).

替比夫定汉字说明书慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及