真菌感染诊疗进展专家讲座

真菌感染诊疗进展北京大学第一医院北京大学真菌和真菌病研究中心李若瑜12月13日真菌感染诊疗进展第1页真菌感染流行特点真菌感染诊疗进展第2页+600%+300%+300%Martinetal,NEJM;348:1546真菌感染不停增加现实状况——真菌感染诊疗进展第3页78798081828384858687888990919202468Aspergillusspp.Candidaspp.AllotherPrevalenceatAutopsy[%]Grolletal,JInfect1996;33:23-32.经尸检证实侵袭性真菌感染真菌感染诊疗进展第4页国内侵袭性真菌感染发病情况

——协和医院感染科刘正印等，中华医学杂志3月第83卷第5期真菌感染诊疗进展第5页54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%国内西南医院尸解资料，(1971-)，郝飞教授提供AspergillusCryptococcusMucorCandidaAllothers真菌感染诊疗进展第6页AIDSIntravascularDevicesOncologyPatientsTransplantPatientsSpectrumAntibiotics真菌感染不停增加原因—真菌感染诊疗进展第7页Candida条件致病菌Aspergillus机会来了！真菌感染诊疗进展第8页临床常见条件性真菌感染念珠菌病:最常见，占血源感染第4位。非粒缺病人,SICU常见(肾衰、插管）。曲霉菌病:血液系统恶性肿瘤病人发病可达30%，BMT常见合并症。隐球菌病:在艾滋病人发病率为10-20%。接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿病和烧伤、器官移植病人。真菌感染诊疗进展第9页临床有增多趋势条件致病性真菌非白念念珠菌感染(近平滑、光滑增加)毛孢子菌感染地霉感染镰刀菌感染枝顶孢霉感染暗色真菌感染马内菲青霉病真菌感染诊疗进展第10页系统性真菌感染现实状况—危及生命机会性、侵袭性感染不停增加，以念珠菌和曲霉最为常见，其它少见菌感染也在增多；对系统性感染依然缺乏有效诊疗伎俩；抗真菌新药在不停增加，依然不能满足临床需求；预防用药以及经验性药品治疗不停增加，耐药菌株逐步增加。真菌感染诊疗进展第11页真菌感染诊疗真菌感染诊疗进展第12页真菌病诊疗感染病学家临床医师真菌学家生产研发者病理学家真菌感染诊疗进展第13页真菌感染试验诊疗方法及问题显微镜检验-阳性率？培养-时间？敏感性？意义？血清学-敏感性？特异性？分子生物学-标准化？真菌感染诊疗进展第14页真菌病非培养诊疗——乳胶凝集试验检测新生隐球菌抗原ELISA法检测念珠菌和曲霉抗原β-1,3葡聚糖检测免疫组化、原位杂交技术用于深部真菌病诊疗寻找种特异性引物并应用于菌种判定——曲霉、外瓶霉、镰刀菌、孢子丝菌等PCR？？稳定、特异问题真菌感染诊疗进展第15页新生隐球菌乳胶凝集试验真菌感染诊疗进展第16页检测曲霉GM抗原ELISA试验真菌感染诊疗进展第17页GM抗原检测用于侵袭性曲霉病诊疗与临床诊疗和疗效反应有良好一致性。检测方法有ELISA、放射免疫分析（RIA）和乳胶凝集试验等。Platelia试剂盒采取ELISA方法，敏感性~80%，特异性>80%。儿童假阳性10%。Cut-off值影响结果—0.5:早期诊疗,特异性差;1.5:特异性提升。可动态观察。Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin真菌感染诊疗进展第18页曲霉抗原ELISA检测方法

（Platelia试剂盒）48例患者：确诊IA4例，3例阳性；高度怀疑IA13例，8例阳性；可疑IA31例，2例阳性。

王，等。临床皮肤科杂志，待发表。灵敏性为64.7%特异性为93.5%假阳性率为6.5%假阴性率为35.3%真菌感染诊疗进展第19页PCRPCR技术用于诊疗种特异-PCR非特异PCR杂交Standart"single""nested"PCR-EIA"Real-time"标本全血血浆血清BAL最低检测范围4-10cfu/ml25-100fgDNA原位杂交目标基因多拷贝基因真菌感染诊疗进展第20页PCR过筛试验诊疗IA每七天监测2次—通用引物;确定采取巢式和实时定量;敏感性100%,特异性65%;早于临床症状2天,早于确诊9天;动态观察连续阴性可排除;Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第21页PCR扩增ITS及18S区基因片段700bp500bp300bp临床株参考株临床株参考株ITS18S真菌感染诊疗进展第22页JunZhaoetal.JCMNestedPCRinAnimalModels余进，等。中华检验医学杂志，种特异引物巢式PCR扩增烟曲霉rRNA基因真菌感染诊疗进展第23页动物模型中巢式PCR方法检测灵敏度

动物模型（只数）巢式PCR阳性结果（百分比）血培养阳性结果（百分比）侵袭性肺烟曲霉感染小鼠（29）23（79.3%）2（6.9%）烟曲霉血症小鼠（25）19（76%）7（28%）总计（54）42（77.8%）9（16.7%）灵敏度=77.8%余进，等。中华检验医学杂志，真菌感染诊疗进展第24页确诊和拟诊曲霉感染患者诊疗情况编号抗原检测巢式PCR传统方法1++烟曲霉免疫组化（+）2+-血培养黄曲霉3++痰培养烟曲霉4±+痰培养烟曲霉5-+痰培养烟曲霉6++尿培养为烟曲霉7++痰培养烟曲霉8+-痰、血培养阴性9--痰、血培养阴性10--痰、血培养阴性真菌感染诊疗进展第25页完成全基因序列测定病原真菌白念珠菌等致病性念珠菌新生隐球菌粗球孢子菌烟曲霉、构巢曲霉组织胞浆菌卡氏肺孢子虫真菌感染诊疗进展第26页突破方向—对基因组序列和功效了解，找出特异处改进当前方法，提升敏感性Real-timePCR多重PCR芯片技术其它特异抗原真菌感染诊疗进展第27页PA诊疗时间表与治疗关系PCR/CTGMAgX-rayglucan培养/组织学1-235-6915天数

Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.先发治疗特异治疗经验性治疗适合用于粒缺病人不明原因发烧真菌感染诊疗进展第28页深部真菌感染诊疗

—需要处理问题重视基础真菌学检验，将直接镜检与真菌培养方法联合应用；重视寻找组织学证据这一诊疗“金标准”，寻找病原真菌入侵机体直接证据；对诊疗新方法应严格评价并对其进行标准化和规范化；加强临床与试验室之间、试验室与试验室之间交流与协作。真菌感染诊疗进展第29页真菌感染治疗真菌感染诊疗进展第30页临床反抗真菌治疗需求早期确切诊疗对病原体准确判定体外药敏试验方法建立高效低毒抗真菌药品合理正确选择抗真菌药品真菌感染诊疗进展第31页NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCTerbinafineVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin抗真菌药品发展真菌感染诊疗进展第32页抗真菌药品作用机制麦角固醇多烯类如两性霉素B唑类如氟康唑核苷类如5-氟胞嘧啶角鲨烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰辅酶A棘白菌素类如卡泊芬净尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲壳质合成真菌感染诊疗进展第33页抗真菌药品进展—降低多烯类药品毒副作用二性霉素B脂质剂型（L-AmB、ABCD、ABLC），高效低毒唑类药品优化和开发氟康唑和伏立康唑（Voriconazole，VOR）伊曲康唑和泊沙康唑（Posaconazole，Posa）发觉新型抗真菌药品（作用于细胞壁）1，3葡聚糖合成酶：卡泊芬净（Caspofungin，CASP）、米卡芬净（Micafungin）和安尼杜拉芬净（Anidulafungin）几丁质合成酶：尼可霉素Z（NikkomycinZ）真菌感染诊疗进展第34页两性霉素B三种脂质基制剂两性霉素B脂质体（AmBisome）：包裹在含磷脂脂质微粒中两性霉素B胶状分散剂（Amphocil,Amphotec,ABCD）：与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物两性霉素B脂质体复合物（Abelcet,ABLC）：与磷脂复合组成带状结构抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达3-5倍多分布于网状内皮系统，降低了在肾组织中分布，降低肾毒性在一定程度上减轻发烧等急性反应，个别制剂耐受性差不宜作为一线药品真菌感染诊疗进展第35页新型抗真菌药品三唑类：--伏立康唑Voriconazole--泊沙康唑Posaconazole细胞壁成份合成抑制剂--β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂：肺白菌素、棘白菌素--几丁质合成酶抑制剂：尼可霉素和多氧菌素--甘露聚糖旦白复合物：：普拉米星Pradimicins和贝拉米星Benanomycins真菌感染诊疗进展第36页作用于真菌细胞壁抗真菌药品

β1-3葡聚糖合成酶几丁质合成酶甘露聚糖旦白真菌可能出现耐药对策…真菌感染诊疗进展第37页

β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂-

脂肽类抗生素

Pneumocandins：肺白菌素-Micafungin米卡芬净，Funguard-Caspofungin卡泊芬净，CandidasEchincandins：棘白菌素-Anidulafungin安尼杜拉芬净（LY-303366）真菌感染诊疗进展第38页抗真菌药品体外疗效评价评价新型抗真菌药品体外抗菌活性，开发新药检测临床病原真菌对不一样抗真菌药品体外敏感性指导临床用药选择监测耐药株

真菌感染诊疗进展第39页抗真菌药品体外敏感试验液基稀释法NCCLSM27A2：致病性酵母菌NCCLSM38A：产孢丝状真菌琼脂稀释法纸片扩散法——NCCLSM44-AE－test法联适用药：CheckboardCaspofungin真菌感染诊疗进展第40页微量液基稀释法-MIC判定:MIC真菌感染诊疗进展第41页纸片扩散法——NCCLSM44-A

AB真菌感染诊疗进展第42页E-test检测曲霉MIC真菌感染诊疗进展第43页酵母菌药敏试验真菌感染诊疗进展第44页A8B8A7B8A6B8A5B8A4B8A3B8A2B8A1B8ASBSGCMCA8B7A7B7A6B7A8B6A7B6A6B6A8B5A5B5A8B4A4B4A8B3A3B3A8B2A2B2A8B1A1B1B药联适用药测定方法A药真菌感染诊疗进展第45页几个抗真菌药品Breakpoint定义

Drug药品名称NCCLSSuggestedMICBreakpointsEpidemiologicalMIC

Cut-OffValuesWT≦(mg/L)

(mg/L)≦S≧RC.albicanC.parapsilosisC.tropicalisC.lusitanieC.kruseiC.glabrataAmB（两性霉素B）11(tentative)111Itraconazole（伊曲康唑）0.1NAFluconazole（氟康唑）83222≧64Flucytosine（5氟胞嘧啶）41611C.g:0.5C.k:16Caspofungin（卡泊芬净）NANANANAVoriconazole（伏立康唑）NA0.250.25NANationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards:ReferenceMethodforbrothdilutionantifungalsusceptibilitytestingofyeasts:approvedstandardNCCLSdocumentM27-A2.NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,Wayne,PA,USA真菌感染诊疗进展第46页棘白菌素对曲霉体外抗真菌活性GrowthControl IncreasingConcentrationofEchinocandinHealthyHappyStubbyAberrantSickPointofTransition:MEC,orMinimumEffectiveConcentrationPhotomicrographsanddefinitionofMEC:Kurtzetal.,AAC38:1480,1994真菌感染诊疗进展第47页体外药敏试验与临床疗效相关性真菌感染诊疗进展第48页体外抗真菌药敏试验与体内疗效NCCLSM27-A

600余株念珠菌MIC值：分离自150余例AIDS食管念珠菌病，一致性好；治疗失败者，MIC值大于64µg/ml“90-60标准”—MIC值与临床疗效

药敏试验敏感菌株：90%对治疗有效药敏试验耐药菌株：60%对治疗有效

MahmoudA.G,JCM1996,34:489-495；RexJ,CID,35:982-989真菌感染诊疗进展第49页组织药品浓度测定是联络药敏试验和临床用药桥梁以FLC为例：

剂量组织浓度100mg/d6µg/ml400mg/d20-30µg/ml800mg/d40-60µg/mlRexJH,ClinMicrobRev1993,6:367-381

真菌感染诊疗进展第50页真菌体外药敏试验存在问题...怎样与临床疗效相结合？怎样简化方法并提升重复性？对不产孢真菌怎样建立标准化方法？探索CASP等新药药敏试验新方法推广标准药敏试验，做好质量控制真菌感染诊疗进展第51页常见条件性真菌感染诊疗真菌感染诊疗进展第52页念珠菌感染试验室诊疗（一）在正常无菌体液中显示酵母细胞和/或菌丝，24-48小时有菌落生长;组织病理学提供必定证据;血培养阳性可诊疗念珠菌血症，可能与插管相关，可能为一过性，可能为播散性疾病;真菌感染诊疗进展第53页念珠菌感染试验室诊疗（二）血清学试验对免疫正常个体有助，抗体滴度升高(1:8)应考虑活动感染，尤其在念珠菌心内膜炎患者;抗念珠菌甘露聚糖IgG抗体定量检测;ELISA检测mannoprotein抗原;试验性PCR方法;真菌感染诊疗进展第54页念珠菌血症外科手术(插管、胃肠外营养）48%ICU38%恶性肿瘤23%血透15%粒缺11%HIV8%移植5%JCM,,Vol.42:1519-27.真菌感染诊疗进展第55页念珠菌血症治疗(1)必须拔管!因易形成生物膜发生耐药!选择药品及剂量:_Flu400mg_AmB0.7-0.9mg/kg/day_CASP70/50mg_VOR3-6mg/kgq12hDr.Kulberg,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.

真菌感染诊疗进展第56页几乎全部念珠菌均对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位体液中分离念珠菌研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制菌株数百分比(%)020406080100真菌感染诊疗进展第57页氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素B†敏感率(%)‡*采取NCCLS标准M27-A微量稀释法测定。†采取E试验纸条法测定。‡敏感性临界浓度标准：伊曲康唑MIC值<0.12g/mL；伏立康唑和两性霉素BMIC值<1g/mL。PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.;46(6):1723-1727.真菌感染诊疗进展第58页念珠菌血症治疗(2)病死率30-40%，早期治疗主要；非白念百分比近半,对Flu不敏感百分比增加（仅限于白念未治疗者），依据菌谱选择药品;AmB普通不用，提议用3-7d改为Flu;AmBvsCASP疗效相当,但不良反应重;最新研究表明(Lancet,Oct.22.)VOR抗菌谱广,对Flu耐药者有效，疗效与AmB+Flu相当（65%vs71%），AE少，尤其肾损害。真菌感染诊疗进展第59页伏立康唑治疗各种念珠菌感染有效率

(n/N)念珠菌血症 52% (11/21)播散性念珠菌感染 46% (5/11)其它侵袭性念珠菌病 65% (11/17)*包含完全或部分有效病例PerfectJRetal.ClinInfectDis.;36:1122-1131.总体有效率*为55%(27/49)真菌感染诊疗进展第60页曲霉病——曲霉头曲霉病双分支菌丝真菌感染诊疗进展第61页曲霉感染试验室诊疗（一）组织病理：最可靠诊疗方法真菌镜检：

痰液—对ABPA有助—对侵袭性感染有限BAL—有时对侵袭性感染有助培养：有利于确定诊疗，但解释困难

鼻窦、痰及BAL多见，血、尿、CSF少见真菌感染诊疗进展第62页曲霉感染试验室诊疗（二）血清学

—沉淀试验（precipitintesting）对ABPA和曲霉球（aspergilloma）有助—抗原试验对侵袭性感染有助—ELISA检测半乳甘露糖（galactomannan)PCR:试验阶段真菌感染诊疗进展第63页“HaloSign”_早期诊疗可靠依据

-治疗成功率高!真菌感染诊疗进展第64页对曲霉菌含有强大杀菌活性

临床分离曲霉菌菌株MIC90*(菌株数>10曲霉菌)MIC90(g/mL)*采取NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果真菌感染诊疗进展第65页抗曲霉菌感染强效药品基于发表在新英格兰医学杂志上由Herbrecht等进行一项随机临床试验。该项研究在277例急性肺侵袭性曲霉病患者中观察了伏立康唑与AmBisome（3mg/kg/d）疗效。证实伏立康唑在治疗有效率以及患者存活率等方面均优于AmBisome。伏立康唑治疗剂量是6mg/kg，q12h，用药两天，然后以4mg/kg，q12h维持或以200-300mg，bid口服。真菌感染诊疗进展第66页*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.53%(76/144)32%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例数)6050403020100伏立康唑组OLAT两性霉素B组OLAT第12周时临床有效率真菌感染诊疗进展第67页确诊或拟诊病例临床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.有效率(%)伏立康唑两性霉素B真菌感染诊疗进展第68页肿瘤患者合并曲霉感染早期:AmB1.0-1.5mg/kg/dorVOR;替换:LFAmB>=5mg—Itra维持;外科配合Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第69页肿瘤患者合并曲霉感染药品选择VOR:优于AmB,对脑组织感染有效;CASP:有效,但体外不可靠;Micafungin:有一定效果;Posa:有效;联适用药:白菌素类+AmB或唑类Dr.MaschmeyerG.in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第70页隐球菌病—真菌感染诊疗进展第71页隐球菌感染试验室诊疗（一）脑脊液墨汁涂片可见带荚膜酵母细胞脑脊液、痰、血液、尿、胸水培养（30–35°C）两周艾滋病人35–70%血培养阳性咖啡酸琼脂可用于区分隐球菌（棕色菌落）与念珠菌(白色菌落)真菌感染诊疗进展第72页隐球菌感染试验室诊疗（二）脑脊液、血清、尿和BAL抗原检测(LPAorELISA)非常可靠隐脑90%病人LPA阳性;在艾滋病人滴度较高早期限局性感染可测到抗体PCR诊疗处试验阶段真菌感染诊疗进展第73页接合菌（毛霉）病—粗大无分隔菌丝真菌感染诊疗进展第74页毛霉病危险原因糖尿病(36%,75%为II型),多为鼻脑毛霉病;肿瘤(17%),多为肺毛霉病;移植后发病在上升;外伤;ICU；VOR预防后相关（Dr.Kantoyanis,JID,)？？Dr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第75页毛霉（接合菌）病试验室诊疗镜检——坏死损害、痰或BAL中检出宽大、无分隔、直角菌丝有主要意义培养——可确定诊疗，鼻、腭部、痰培养意义不大，如分离自糖尿病或免疫抑制病人则应重视真菌感染诊疗进展第76页毛霉病治疗早期诊疗至关主要,但十分困难;外科切除病灶+LFAmB5mg/kg-10mg/kg/d;纠正酮症;其它可选Posa,FC,Terb;AmB+Terb;AmB+CASP;G-CSF\IFN-rDr.Kauffman,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第77页深部真菌病防治中问题了解危险原因对真菌血症和播散性真菌病诊疗不停积累我国临床经验力争作到早期确切诊疗-开始治疗时机?-药品选择和剂量疗程？-预防治疗作用?-经验性治疗适应症?真菌感染诊疗进展第78页怎样选择抗真菌治疗？病原体—念珠菌：唑类、多烯类或白菌素类，注意用药史和药敏;曲霉：唑类=多烯类>白菌素类;毛霉:多烯类,泊沙康唑?宿主—移植：多烯类=唑类>白菌素类;胃肠障碍:IV制剂;肝功受损:多烯类;肾功受损:唑类,白菌素类;菌谱与疗效:多烯类>唑类>白菌素类;耐受性:唑类>白菌素类>多烯类;药品相互作用:多烯类>白菌素类>唑类;Dr.Anassiae,in2ndTrendsinMedicalMycology,23-26October,Berlin,Germany.真菌感染诊疗进展第79页lrywdh@6551122-3056愿与各界同道合作努力提升真菌病诊治水平真菌感染诊疗进展第80页伏立康唑-抗菌谱源于氟康唑；FDA同意用于临床，我国正式上市（VFEND，威凡）；抗菌谱广，体外试验对念珠菌（包含氟康唑耐药克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隐球菌、和毛孢子菌都有良好抑制活性；对霉菌如曲霉、尖端赛多孢菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用；对于接合菌无抑制活性。真菌感染诊疗进展第81页伏立康唑-药代特点口服吸收快速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(~96%)经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢在体内分布广泛，能穿透脑膜，在脑脊液以及脑组织可到达有效浓度。78-88%药品经过肾脏排泄，其中原型小于5%。肾功效减退者不宜用注射剂，因其赋形剂经肾排泄伴有慢性肝脏疾病患者药品暴露量增加药品相互作用特征显著真菌感染诊疗进展第82页伏立康唑-药品相互作用类别不需要调整用药监察适用药品作用并调整其剂量调整伏立康唑或适用药品剂量并给予监察禁止适用详见产品说明书真菌感染诊疗进展第83页药品相互作用：禁忌症禁忌适用药品原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁伏立康唑可使这些药品血药浓度升高,从而造成QTc间期延长，并罕有发生尖端扭转性室性心动过速西罗莫司伏立康唑可增加西罗莫司暴露量利福平、卡马西平、苯巴比妥

这些药品可降低伏立康唑暴露量伏立康唑说明书。麦角生物碱类药伏立康唑可升高这类药品血药浓度利福布丁伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁血药浓度则显著增高真菌感染诊疗进展第84页伏立康唑-临床应用适应症侵袭性曲霉菌病对氟康唑耐药严重侵袭性念珠菌感染(包含克柔念珠菌)由赛多孢菌属和镰刀菌属引发严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺点患者中进行性、可能威胁生命感染移植病人预防治疗_降低曲霉感染,尚无耐药发生;毛霉感染增加?(Dr.Kantoyannis)伏立康唑说明书。真菌感染诊疗进展第85页伏立康唑-不良反应视觉异常：如视力含糊、闪光感、色觉异常等，发生率为15-45%，均为一过性，与剂量呈正相关。一过性光敏感（5%）其它：发烧，皮疹，碱性磷酸酶或胆红素水平升高。真菌感染诊疗进展第86页三唑类新药—泊沙康唑（Posaconazole）从伊曲康唑衍生而来新型唑类抗真菌药品；难溶于水，当前只有口服剂型；抗菌谱广，对于曲霉、荚膜组织胞浆菌、赛多孢子菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌、酵母菌如念珠菌和隐球菌都有强大抑制活性；毒副作用与其它唑类药品相同。真菌感染诊疗进展第87页卡泊芬净Caspofungin，Cancidas口服吸收不好，只有静脉用药剂型。半衰期为16-17小时，每日给药一次。对于念珠菌病70mg/d为负载量，然后50mg/d维持。对于曲霉病剂量为70mg/d，也能够加大用药剂量。经过肝脏非细胞色素酶路径去除，在中度肝功效受损患者必须调整用药剂量。毒副作用少，无肾毒性，肝毒性也小，但与环孢A同用时会引发肝功效异常，应引发注意。真菌感染诊疗进展第88页卡泊芬净，Caspofungin对于念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病以及卡氏肺孢子虫病都有很好效果。隐球菌对于卡泊芬净似乎耐药，部分原因是其细胞壁β-1，3葡聚糖含量不够多。随机双盲临床试验证实卡泊芬净对于念珠菌感染疗效与氟康唑以及两性霉素B相同。对一些因为氟康唑耐药治疗失败念珠菌感染也有不错疗效。真菌感染诊疗进展第89页卡泊芬净，Caspofungin在两性霉素B、两性霉素B脂质剂型或伊曲康唑治疗失败或两性霉素B不能耐受侵袭性曲霉病患者中用卡泊芬净进行治疗：-总有效率为45%，-对于两性霉素B不能耐受者治疗有效率为75%，对于侵袭性曲霉病有良好效果。在与多烯类、唑类联适用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。真菌感染诊疗进展第90页卡泊芬净，Caspofungin不良反应发生率大于1%，有发烧、头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肝酶增高、贫血、静脉炎、血栓性静脉炎、皮疹、瘙痒等。试验检验可有血白蛋白减低、白细胞减低、中性粒细胞减低、血小板减低、嗜酸粒细胞增多、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等。真菌感染诊疗进展第91页米卡芬净，Micafungin，Funguard对白念珠菌（包含对氟康唑耐药菌株）、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差。对曲霉具抑菌作用，MIC0.001～0.5ug/ml，无杀菌作用。对曲霉属包含对氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B耐药菌株有效。对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。试验动物中对念珠菌属、曲霉感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑。真菌感染诊疗进展第92页米卡芬净，Micafungin，Funguard本品供静脉滴注，血半衰期为10～16h，分布容积0.25～0.27L/kg,蛋白结合率高达99%。大部分药在肝脏代谢，尿中排出药量<1%，多剂给药后体内有一定蓄积，蓄积系数1.5。成人剂量50～100mg/d，一次静滴。曲霉感染可增至每日50～300mg。患者耐受性好，不良反应少，可有发烧、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。可单用或与其它抗真菌药联合。真菌感染诊疗进展第93页

几丁质合成酶抑制剂

尼可霉素Z(nikkomycinz)经过细胞主动转运过程发挥作用可能被拮抗对致病性双相真菌有效，联适用药有效临床经验不足真菌感染诊疗进展第94页靶酶改变靶酶基因过分表示靶酶基因突变药品流出泵唑类药品耐药机制-真菌感染诊疗进展第95页真菌标本镜检是最简单也是最有用试验室诊疗方法。其优点在于简便、快速，阳性结果可确定真菌感染，阴性结果亦不能排除诊疗。对于浅表和皮下真菌感染最有帮助。如在无菌体液直接镜检中发觉真菌成份常可确立深部真菌病诊疗。但普通在有菌部位则只有发觉大量真菌菌丝方可作出诊疗，经过直接镜检普通能够区分念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等菌感染。真菌感染诊疗进展第96页真菌培养检验为了深入提升对病原体检出阳性率，同时确定致病菌种类。一旦发觉必定致病原如红色毛癣菌或新生隐球菌时，诊疗即可确立。假如分离出条件致病菌如白念珠菌或烟曲霉时，应结合临床情况进行判断。从无菌部位如血液或脑脊液中分离出条件致病菌常提醒必定感染，但对来自于脓、痰或尿标本则应慎重解释结果，单靠一次培养阳性往往不能确定诊疗。有时还需结合直接镜检结果，所以强调直接镜检与培养检验相结合主要性。任何一株培养物都不应被视为污染菌。临床医师与试验室检验人员之间相互联络是非常主要。真菌感染诊疗进展第97页卡泊芬净(Caspofungin）

[概述]第一个被同意用于治疗侵袭性曲霉病棘白菌素类抗真菌药品；经静脉给药，因为半衰期长（10-12小时），天