侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座

侵袭性肺部真菌感染诊疗标准与治疗标准中华内科杂志编辑委员会侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第1页中国侵袭性肺部真菌感染工作组王爱霞中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科翁心华复旦大学隶属华山医院感染科邓伟吾上海交通大学医学院隶属瑞金医院呼吸科陈文彬四川大学隶属华西医院呼吸科何礼贤复旦大学隶属中山医院呼吸科胡必杰复旦大学隶属中山医院呼吸科姚婉贞北京大学第三医院呼吸科蔡柏蔷中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科谢灿茂中山大学隶属第一医院呼吸科施毅南京军区总医院呼吸科陈佰义中国医科大学隶属第一医院感染科周新上海交通大学隶属第一人民医院呼吸科徐英春中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科李若瑜北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第2页概述侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）发病率显著上升造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药品应用各种导管体内介入、留置等IPFI也日益成为造成器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其它危重病患者死亡原因之一侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第3页概述为了规范我国IPFI诊疗与治疗，制订<<侵袭性肺部真菌感染诊疗标准与治疗标准>>结合中国国情参考欧美国家相关诊疗与治疗指南侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第4页定义侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包含真菌寄生和过敏所致支气管肺部真菌感染分为原发性和继发性2种类型。引发IPFI常见真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第5页诊疗标准侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第6页IPFI诊疗原因宿主原因临床特征微生物学检验组织病理学临床诊疗IPFI时要充分结合宿主原因，除外其它病原体所致肺部感染或非感染性疾病。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第7页IPFI诊疗原因宿主原因临床特征微生物学检验组织病理学侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第8页宿主原因外周血中性粒细胞降低，中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且连续>10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过连续中性粒细胞降低（>10d）；②之前30d内曾接收或正在接收免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病症状和体征；⑥连续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长久住ICU，长久使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长久使用广谱抗生素治疗等。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第9页IPFI诊疗原因宿主原因临床特征微生物学检验组织病理学侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第10页临床特征：主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染症状和体征；(2)影像学出现新肺部浸润影；(3)连续发烧96h，经主动抗菌治疗无效。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第11页IPFI诊疗原因宿主原因临床特征微生物学检验组织病理学侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第12页微生物学检验：合格痰液经直接镜检发觉菌丝，真菌培养2次阳性（包含曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发觉菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成份1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊疗。血液标本各种真菌PCR测定方法，包含二步法、巢式和实时PCR技术，即使灵敏度高，但轻易污染，其临床诊疗价值有待深入研究。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第13页诊疗IPFI三个级别临床诊疗IPFI确诊IPFI拟诊IPFI侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第14页诊疗IPFI三个级别临床诊疗IPFI确诊IPFI拟诊IPFI侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第15页确诊IPFI最少符合1项宿主原因肺部感染1项主要或2项次要临床特征及以下1项微生物学或组织病理学依据侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第16页确诊IPFI微生物学或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌丝状真菌），并发觉伴有对应肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发觉隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发觉肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第17页诊疗IPFI三个级别临床诊疗IPFI确诊IPFI拟诊IPFI侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第18页临床诊疗IPFI最少符合1项宿主原因肺部感染1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检验依据侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第19页诊疗IPFI三个级别临床诊疗IPFI确诊IPFI拟诊IPFI侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第20页拟诊IPFI最少符合1项宿主原因肺部感染1项主要或2项次要临床特征侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第21页宿主原因临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊疗＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主原因，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊疗IPFI三个级别侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第22页拟诊IPFI临床诊疗IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.普通预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊疗治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检验组织病理学宿主原因IPFI诊治流程侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第23页临床处理程序与策略侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第24页IPFI临床处理程序原发性IPFI多见于小区取得性感染，宿主能够没有真菌感染危险原因，临床过程相对缓解，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院取得性感染，宿主存在比较明确真菌感染高危原因，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊疗治疗。依据危险原因、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。 侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第25页IPFI临床处理程序侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第26页临床诊疗治疗拟诊治疗靶向预防普通预防确诊治疗IPFI防治策略侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第27页普通预防有宿主原因尤其是HSCT者，预防曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI主要步骤无发病时应注意保护环境一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包含房间墙壁，去除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药品预防。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第28页靶向预防当艾滋病患者外周血CD4＋<200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程连续至外周血CD4＋>200/µl后3个月。当外周血CD4＋<50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若连续接收免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者，术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第29页拟诊治疗即通常所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等原因选择抗真菌药品侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第30页临床诊疗治疗亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）在有宿主原因患者开展系统性连续监测，包含每七天2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发觉阳性结果，按临床诊疗IPFI，马上开始抗真菌治疗。药品选择参考所检测到真菌种类而定。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第31页确诊治疗即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药品选择要参考药品抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等原因后选定。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第32页常见IPFI抗真菌治疗支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第33页支气管-肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局还未同意其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。当前非白念珠菌对氟康唑耐药率有上升趋势，试验室在培养分离出念珠菌后应判定出菌种。各种念珠菌感染推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第34页各种念珠菌感染推荐治疗用药菌种推荐药品白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第35页侵袭性肺曲霉病传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。但当前通常选取伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不一样类型抗真菌药品治疗。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第36页肺隐球菌病播散型肺隐球菌病或病变即使局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗

疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，连续810周。不伴脑膜炎非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第37页肺毛霉病当前惟一有效治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病尤其是糖尿病酸中毒和中性粒细胞降低对肺毛霉病治疗十分主要。对于肺部不足病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第38页肺孢子菌肺炎急性重症患者（呼吸空气时PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。SMZ-TMP给药前15～30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg2次/d，连用5d，随即40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为：泼尼松＋克林霉素(600mg，每8h静滴1次)＋伯氨喹（含基质）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4mg•kg－1•d－1静脉滴注×21d。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第39页肺孢子菌肺炎非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO2>70mmHg）：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg天天一次顿服+TMP15mg/kg分3次口服，连用21d。另选方案为：克林霉素300～450mg、每6h口服1次＋伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第40页侵袭性真菌感染(IFI)治疗药品侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第41页两性霉素B侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第42页两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包含除土曲霉及癣菌外多数致病真菌。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第43页适应证可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引发感染。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第44页药代动力学几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高，可经过胎盘屏障，脑脊液浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏去除很慢。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第45页使用方法与用量静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15mg（或0.020.10mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg。避光迟缓静滴（不短于6h）。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第46页两性霉素B制剂含有严重肾脏毒性，需对患者进行严密肾功效及血钾水平监测，应防止与其它肾毒性药品适用。另外，应注意两性霉素B在输液中反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。注意事项侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第47页两性霉素B含脂制剂当前有3种制剂：两性霉素B脂质复合体（ABLC）两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）[亦称两性霉素B胶质分散体(ABCD)]两性霉素B脂质体（L-AmB），因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，降低了在肾组织浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第48页适应证IFI经验及确诊治疗。无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐患者。肾功效严重损害不能使用两性霉素B常规制剂患者。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第49页药代动力学非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，去除半衰期为100150h。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第50页使用方法与用量推荐剂量ABLC为5mg/kg,ABCD为34mg/kg,L-AmB为35mg/kg。亦主张从低剂量开始逐步增量，迟缓滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至12h。各种制剂详细使用要求参见说明书。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第51页注意事项该药肾毒性显著降低，输液反应也大大降低，但仍需监测肝、肾功效。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第52页伊曲康唑侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第53页伊曲康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包含曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第54页适应证曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引发确实诊、临床诊疗及拟诊IFI治疗（静脉注射剂和口服液序贯使用）曲霉和念珠菌感染预防治疗（口服液）侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第55页药代动力学采取β-环糊精技术口服液比胶囊剂生物利用度大幅提升。蛋白结合率为99％。血浆半衰期为2030h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中浓度则比血药浓度高23倍,脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑含有与伊曲康唑同等抗真菌活性。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第56页使用方法与用量IFI确诊、临床诊疗和拟诊患者治疗：第12天：200mg，静滴，天天2次；第314天：200mg，静滴，天天1次，输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，天天2次，直至症状改进及影像学上病灶基本吸收。IFI预防治疗：口服液天天5mg/kg，疗程普通为24周。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第57页注意事项长久治疗时应注意对肝功效监护，应防止与其它肝毒性药品适用。可能存在药品之间相互作用，详见说明书。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第58页氟胞嘧啶侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第59页氟胞嘧啶氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包含非白念珠菌有良好抗菌作用，其它真菌则多耐药。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第60页适应证敏感念珠菌和隐球菌所致严重感染。单独应用易造成耐药，多与两性霉素B联合使用。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第61页药代动力学口服生物利用度78％90％，达峰时间2h。血清蛋白结合率低。药品广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度可达血液浓度50％100％。去除半衰期2.44.8h，90％以上以原形自尿中排出。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第62页使用方法与用量天天100150mg/kg,口服分4次，静滴分24次给药。成人普通每次2.5g,滴速410ml/min。肾功效不全者需减量。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第63页注意事项监测血液和肝脏不良反应。严重肾功效不全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜与骨髓抑制药品同时使用。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第64页氟康唑侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第65页氟康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包含念珠菌属（主要为白念珠菌，对光滑念珠菌活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性）和隐球菌属，对曲霉感染无效。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第66页适应证非粒细胞降低者深部念珠菌病。艾滋病患者急性隐球菌性脑膜炎。侵袭性念珠菌病预防。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第67页药代动力学口服快速吸收，进食对药品吸收无影响。蛋白结合率低，易穿透血脑屏障。肾脏去除，血浆半衰期为2030h，血中药品可经透析去除。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第68页使用方法与用量侵袭性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其它症状，则应换用伊曲康唑等其它药品。念珠菌病预防：50400mg/d，疗程不宜超出3周。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第69页注意事项最常见不良事件来自胃肠道。长久治疗者亦需监测肝功效，可能存在药品相互作用（详见说明书）。侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第70页伏立康唑侵袭肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则专家讲座第71页伏立康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包含念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等