糖尿病的诊断与治疗方案概述

糖尿病诊疗与治疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第1页问题糖尿病诊疗标准？2型糖尿病一线用药是什么？胰岛素治疗缺点糖尿病的诊断与治疗方案概述第2页糖尿病流行病学糖尿病病理生理学糖尿病诊疗及分型糖尿病治疗标准糖尿病管理糖尿病药品治疗糖尿病手术治疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第3页糖尿病流行病学

中国糖尿病人群数量占据全球1/3，人数高达9240万调查结果显示，在20岁以上成人中，年纪标化糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期百分比更高达15.5%每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者中国60.7%糖尿病患者未被诊疗而无法及早进行有效治疗和教育糖尿病的诊断与治疗方案概述第4页糖尿病的诊断与治疗方案概述第5页糖尿病病理生理学胰岛素分泌缺点和/或作用缺点血糖升高为特征代谢性疾病β细胞问题是糖尿病关键问题糖尿病的诊断与治疗方案概述第6页糖尿病的诊断与治疗方案概述第7页β细胞问题是糖尿病关键问题糖尿病的诊断与治疗方案概述第8页一、分泌产物异常：胰岛素原

（proinsulin,PI）

在胰岛β细胞微粒体上合成胰岛素原，由86个氨基酸所组成，在酶作用下裂解，形成带有双链胰岛素分子与一段连接肽。糖尿病的诊断与治疗方案概述第9页二、胰岛素脉冲样分泌异常

（pulsatileinsulinsecretion）（一）胰岛素脉冲样分泌模式1.慢速脉冲（ultradianoscillation）模式：振幅大，周期长，为50～120min，主要介导外周组织对葡萄糖利用；2.快速脉冲（rapidpulses）模式：振幅小，周期短，为5～10min，在慢速脉冲基础上出现，主要抑制肝糖输出。空腹非糖尿病受试者中，胰岛素呈规则脉冲式分泌，每12～15min一次。糖尿病的诊断与治疗方案概述第10页三、胰岛素双时相分泌异常第一时相（快速分泌相）1.当静脉注射葡萄糖时，β细胞在0.5～1.0min潜伏期后，出现快速分泌峰，连续5～10min后减弱，即使静脉继续维持葡萄糖浓度也是如此，此称为第一时相；2.口服葡萄糖是在糖负荷30min后出现分泌高峰，又称为早相分泌；3.β细胞大约2%～3%胰岛素在早期分泌相释放。负荷后早期胰岛素分泌主要生理意义为直接作用于肝脏，抑制肝糖输出。葡萄糖刺激引发胰岛素释放同时，胰升糖素释放通常受到抵制，也与降低肝糖输出相关。糖尿病的诊断与治疗方案概述第11页第二时相（延迟分泌相）1.第二时相是快速分泌相后出现迟缓而持久分泌峰，其峰值位于刺激后30min左右，连续数小时，直至刺激消失。2.第二时相释放胰岛素约占β细胞贮备胰岛素20%。早相胰岛素分泌降低是造成餐后高血糖和第二时相高胰岛素血症主要步骤，而餐后高血糖含有毒性作用，可加重胰岛素抵抗和β细胞功效缺点，使早期胰岛素分泌深入受损。糖尿病的诊断与治疗方案概述第12页静脉葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌示意图注：在输注葡萄糖后胰岛素分泌快速增加（第一时相），随即再出现更连续第二时相分泌糖尿病的诊断与治疗方案概述第13页四、胰岛β细胞量异常

（β-cellmass）（一）在正常状态下β细胞量动态平衡

正常情况下胰岛β细胞量受到最少4个相互联络但又相对独立机制调整，即β细胞复制、新生、凋亡和细胞体积改变。在成年期大部分时间里β细胞大小恒定，复制新生率与凋亡率保持平衡，β细胞量维持在最正确水平。老年期β细胞凋亡略多于增殖。β细胞新生主要起源由胰腺导管表皮细胞分化增殖是当前必定。各种物质如葡萄糖、生长激素、催乳素和胰高糖素样多肽I（GLP-1）等都能够影响β细胞复制，其中以葡萄糖占主导地位。糖尿病的诊断与治疗方案概述第14页（二）在生理病理状态下β细胞量增或减

新生儿期β细胞复制、新生显著超出凋亡速度；儿童及青少年期复制、新生及凋亡速度都有下降；成年期，β细胞寿命大约有60天，大多数情况下，天天约有0.5%β细胞凋亡，可有复制和少数新生β细胞补充。肥胖人群中β细胞复制加速、肥大并有新生，使β细胞量增多，代偿肥胖引发代谢负荷以及相继出现胰岛素抵抗。糖尿病整个病理过程中，β细胞凋亡展现连续增加趋势。T1DM中，β细胞凋亡起着决定性作用，在其诊疗时，β细胞量降低约75%，甚至90%以上。T2DM发病机制中，β细胞量降低和β细胞本身分泌功效减低可不一样程度兼有。糖尿病的诊断与治疗方案概述第15页（三）2型糖尿病患者β细胞凋亡增加，量降低主要原因1.高血糖对β细胞毒性作用慢性高血糖在3个不一样阶段中，β细胞3种不一样状态：（1）葡萄糖失敏感：短期血糖水平升高引发可逆性

β细胞胞吐机制异常，是一个生理性适应；（2）β细胞消耗：在较长久促分泌物质葡萄糖作用下，

β细胞内可释放胰岛素池耗竭；（3）高血糖慢性毒性作用：在长久高血糖作用下，对β细胞功效慢性、进行性不可逆损伤，包含β细胞凋亡和β细胞量降低。高血糖状态引发氧化应激是造成β细胞功效损伤主要原因。当大量葡萄糖进入细胞内时，来不及及时进行糖酵解，经过多个步骤造成活性氧簇（ROS）产生，促发氧化应激，损伤β细胞。糖尿病的诊断与治疗方案概述第16页2.对β细胞“脂毒性”抑或“糖脂毒性”

（1）脂凋亡（lipoapoptosis）：脂质代谢异常，FFA升高造成β细胞内脂酰辅酶A增加，使神经酰胺（ceramide）增高，在β细胞中诱导一氧化氮合酶（NOS），产生NO细胞毒性，抑制胰岛素原基因表示，从而加速β细胞凋亡；（2）内质网应激：FAA可开启内质网应激，造成细胞内未折叠蛋白堆积，可诱导细胞凋亡；（3）糖脂联合毒性：高糖毒性与高脂毒性既可单独也可同时存在，在T2DMβ细胞功效进行衰退中是十分主要继发效应。糖尿病的诊断与治疗方案概述第17页“高糖毒性”、“高脂毒性”和“高糖脂毒性”对β细胞影响糖尿病的诊断与治疗方案概述第18页黑猩猩与人染色体差异1.23%(Science,)糖尿病的诊断与治疗方案概述第19页糖尿病的诊断与治疗方案概述第20页人类进化thousandsofyears100years糖尿病的诊断与治疗方案概述第21页糖尿病的诊断与治疗方案概述第22页糖尿病的诊断与治疗方案概述第23页糖尿病诊疗及分型

糖尿病诊疗由血糖水平确定，其判为正常或异常分割点则是人为制订，主要依据血糖值与糖尿病并发症关系来确定。伴随血糖水平对人类健康影响研究深化，对糖尿病诊疗标准中血糖水平分割点会不停进行修正糖尿病的诊断与治疗方案概述第24页《指南》

中国暂未将HbA1c列入糖尿病诊疗标准我国当前采取WHO（1999年）糖尿病诊疗标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（mg/dl）1.糖尿病症状（经典症状包含多饮、多尿和不明原因体重下降）加随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间血糖）

或2)空腹血糖（空腹状态最少8小时没有进食热量） 或3)葡萄糖负荷后2小时血糖2.无糖尿病症状者需另日重复检验明确诊疗≥11.1（200）≥7.0（126）≥11.1（200）注：儿童糖尿病诊疗标准与成人一致随机血糖不能用来诊疗IFG或IGT，只有相对应2小时毛细血管血糖值有所不一样：糖尿病：2小时血糖≥12.2mmol/L(≥220mg/dl)IGT：2小时≥8.9mmol/L(≥160mg/dl)且＜12.2mmol/L(＜220mg/dl)《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿糖尿病的诊断与治疗方案概述第25页糖代谢分类FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（IGT）<7.0≥7.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0或≥11.1糖尿病的诊断与治疗方案概述第26页诊疗新标准解释糖尿病诊疗是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指最少8小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，不论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)糖尿病的诊断与治疗方案概述第27页口服OGTT试验早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克）试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做猛烈运动，无需卧床从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊疗可仅取空腹及2小时血）糖尿病的诊断与治疗方案概述第28页口服OGTT试验血标本置于含0.1ml氟化钠（6%）/草酸钠（3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于0-4℃马上或尽早分离血浆及测定血糖（不应超出3小时）糖尿病的诊断与治疗方案概述第29页口服OGTT试验试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT药品如避孕药、利尿剂、β-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-7天，服用糖皮质激素者不作OGTT糖尿病的诊断与治疗方案概述第30页糖尿病诊疗注意点在无高血糖危象时，一次血糖值到达糖尿病诊疗标准者必须在另一日按诊疗标准内三个标准之一复测核实。如复测未达糖尿病诊疗标准，则需在随防中复查明确急性感染、创伤、循环或其它应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊疗为糖尿病，须在应激过后复查糖尿病的诊断与治疗方案概述第31页糖尿病分型2型糖尿病为主，2型糖尿病占90％以上1型糖尿病约占5％其它类型糖尿病仅占0.7％妊娠糖尿病（城市）患病率靠近5%糖尿病的诊断与治疗方案概述第32页GDM诊疗(ADA)75克葡萄糖耐量试验空腹血糖>5.1mmol/L或一小时血糖>10.0mmol/L或二小时血糖>8.5mmol/L任一项血糖到达标准能够诊疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第33页GDM诊疗(国内）75gOGTT血糖（mmol/L）空腹5.3服糖后1小时10.0服糖后2小时8.6服糖后3小时7.82个以上时间点高于上述标准可确定诊疗糖尿病的诊断与治疗方案概述第34页糖尿病管理

基本标准：糖尿病治疗近期及远期目标教育：教育课堂、小组教育或个体化指导自我血糖监测：指导控制达标主要办法

饮食：医学营养治疗—控制总热量运动：增加胰岛素敏感性，利于血糖、体重控制—运动处方糖尿病的诊断与治疗方案概述第35页REACH策略全方面血糖控制All/sidesglucosecontrolA糖尿病的诊断与治疗方案概述第36页全方面血糖控制指标糖尿病的诊断与治疗方案概述第37页糖尿病药品治疗促分泌剂：磺脲类、非磺脲类（苯甲酸衍生物）胰岛素增敏剂：双胍类、噻唑烷二酮类a-糖苷酶抑制剂DPPⅣ抑制剂胰岛素及其类似物GLP-1类似物糖尿病的诊断与治疗方案概述第38页中国2型糖尿病治疗指南糖尿病的诊断与治疗方案概述第39页以HbA1C水平分组2型糖尿病患者

CGMS血糖波动谱MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,15141312111098765024681012141618202224早餐‘拂晓’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小时(n=130)糖尿病的诊断与治疗方案概述第40页糖尿病口服药品作用靶点-糖苷酶类Delayintestinalcarbohydrateabsorption噻唑腕二酮类Increaseglucoseuptakeinskeletalmuscleanddecreaselipolysisinadiposetissue磺脲类Increaseinsulinsecretionfrompancreatic-cells

AdaptedfromChengandFantus.CMAJ.;172:213–226.苯甲酸衍生物Increaseinsulinsecretionfrompancreatic-cells双胍类Decreaseshepaticglucoseproductionandincreasesuptake糖尿病的诊断与治疗方案概述第41页GlucosedependentInsulin

frombetacells

(GLP-1andGIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology;145:2653–2659;ZanderMetalLancet;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,:1427–1483.HyperglycemiaDPP-4抑制剂作用靶点Glucagon

fromalphacells(GLP-1)

GlucosedependentReleaseof

incretinsfromthegutPancreasα-cellsβ-cells

Insulin

increases

peripheral

glucose

uptakeIngestionoffoodGItract↑insulinand

↓glucagon

reducehepatic

glucoseoutputInactiveincretinsImprovedPhysiologicGlucoseControlDPP-4EnzymeDPP-4InhibitorXDPP-4=dipeptidylpeptidase4ImprovedPhysiologicGlucoseControl糖尿病的诊断与治疗方案概述第42页静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应比较糖尿病的诊断与治疗方案概述第43页肠促胰岛素生理功效肠促胰岛素:是肠道分泌激素，可调整胰岛素对摄食反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生促进胰岛素分泌效应约占餐后胰岛素分泌总量60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940.

糖尿病的诊断与治疗方案概述第44页肠促胰岛素：GLP-1及GIP

胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是经过特异受体介导葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠K细胞合成和分泌作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是经过特异受体介导DruckerDJ.DiabetesCare.;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.;25:1816-1825.糖尿病的诊断与治疗方案概述第45页GLP-1在人体中效用:

肠促胰岛素调整血糖作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降降低肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提升β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌糖尿病的诊断与治疗方案概述第46页GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第47页葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体

仅引发少许胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第48页GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.;51:S434-S442.糖尿病的诊断与治疗方案概述第49页糖尿病胰岛素治疗1型糖尿病患者2型糖尿病口服降糖药失效或出现口服药品使用禁忌症对新发病并与1型糖尿病判别困难在糖尿病病程中出现无显著诱因体重下降时围手术期、感染、妊娠糖尿病的诊断与治疗方案概述第50页胰岛素治疗优点与缺点

(一)

优点：（1）能够快速改进血糖

(二)

缺点：（1）低血糖。（2）体重增加。（3）配合度差。51糖尿病的诊断与治疗方案概述第51页52糖尿病的诊断与治疗方案概述第52页关注药品治疗有效性和安全性谈胰岛素治疗安全性关注药品治疗有效性和安全性糖尿病的诊断与治疗方案概述第53页FDA因不良反应撤出市场部分药品名称类别上市时间撤出时间寿命(月)替马沙星抗菌药199219924芬氟拉明减肥药19731997290右芬氟拉明减肥药1996199716特非拉定抗阻胺药19851998152阿斯咪唑抗阻胺药19881999118司帕沙星抗菌药1997199921曲格列酮胰岛素增敏1998

14罗格列酮胰岛素增敏1999

132苯丙醇胺激动剂1963432西立伐他汀调血脂药199919罗非昔布COX-2I199955西沙必利胃动力药199384部分药品名称药品数量撤市处方药撤市OTC药总计同意新药19932559334870199430410240662199519160251821996226532821211998177882659019993527242483316156472982487232056糖尿病的诊断与治疗方案概述第54页

反应停:

1956年上市，治疗妊娠呕吐，很快即发觉缺乏臂和腿畸形儿，伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引发海豹肢畸形儿1多人，死亡6000人。

药品性耳聋：90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人其中药品致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2-4万递增。原因主要是抗生素致聋，其中氨基糖甙类(包含庆大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手观音”21位演员中18人因药致聋。药品不良反应大事件……糖尿病的诊断与治疗方案概述第55页给予胰岛素安全性更多关注AmericanPharmacistsAssociation(APhA)AnnualMeeting

依据年美国药剂师学会年会汇报：引发不良事件排名前10位药品1.胰岛素（8%）

2.抗凝药（6.2%）3.阿莫西