华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座

华法林抗凝治疗中国教授共识华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第1页华法林静脉血栓栓塞性疾病(VTE)一级和二级预防心房颤动(房颤)血栓栓塞预防瓣膜病人工瓣膜置换术心腔内血栓形成华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第2页华法林非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示：使卒中相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。华法林在中国房颤患者中不超出10％。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第3页华法林药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需经过羧化后才能含有生物活性，而这一过程需要维生素K参加。华法林抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性氧化型维生素K无法还原为有活性还原型VK，阻止VK循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而到达抗凝目标。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第4页华法林药品动力学及药代学华法林是两种不一样活性消旋异构体R和S型异构体混合物华法林经胃肠道快速吸收，生物利用度高，口服90min后血药浓度达峰值，半衰期36～42h，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种异构体经过不一样路径代谢。华法林几乎完全经过肝脏代谢去除，代谢产物含有微弱抗凝作用。主要经过肾脏排泄，极少进入胆汁，只有极少许华法林以原形从尿排出，所以肾功效不全病人无须调整华法林剂量。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第5页华法林药品动力学及药代学华法林量效关系受遗传和环境原因影响。

1．遗传原因

(1)华法林相关药品基因多态性。

(2)华法林先天性抵抗，先天性华法林抵抗病人需要高出平均5—20倍剂量才能到达抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体亲和力不一样相关。(3)凝血因子基因突变。2．环境原因：药品、饮食、各种疾病状态均可改变华法林药代动力学。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第6页华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第7页增强作用华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第8页抑制作用华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第9页影响INR原因

延长凝血酶原时间，升高INR值疾病血液恶病质、肿瘤、发烧、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、VK缺乏缩短凝血酶原时间，降低INR值疾病水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第10页华法林抗栓与抗凝作用

VitK依赖凝血因子包含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种因子，其中后三者半衰期为6～24小时，而Ⅱ因子（凝血酶原）半衰期为60～72小时。与血凝块结合凝血酶是血凝块生长主要介质，华法林抗栓作用主要反应在凝血酶原水平降低，而其抗凝作用能够经过后三种凝血因子降低表达。所以华发林抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，二者交叉最少4日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以上），方便停肝素后华法林能到达有效抗栓水平。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第11页华法林剂量和监测华法林抗凝强度评价采取INR，INR是不一样试验室测定PT经过试验室敏感指数(LocalISI)校正后计算得到。所以，不一样试验室测定INR含有可比性。1．抗凝强度：华法林最正确抗凝强度为INR2．0～3．0，此时出血和血栓栓塞危险均最低。不提议低强INR<2．0抗凝治疗。2．初始剂量

中国人房颤抗栓研究中华法林维持剂量大约为3mg华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第12页华法林剂量和监测提议中国人初始剂量为1～3mg(国内华法林主要剂型为2．5mg和3mg)，可在2～4周到达目标范围。一些患者如老年、肝功效受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。假如需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重合应用5d以上，即在给予肝素第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR到达目标范围并连续2d以上时，停用普通肝素或低分子肝素。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第13页华法林剂量和监测INR如超出目标范围，可升高或降低原剂量5％-20％，调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定，偶然波动且幅度不超出INR目标范围上下0．5，可无须调整剂量，酌情复查INR(可数天或1～2周)。住院患者口服华法林2～3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR到达治疗目标并维持最少2d。今后，依据INR结果稳定性数天至1周监测1次，依据情况可延长，出院后可每4周监测1次。服用华法林INR稳定患者最长能够3个月监测1次INR。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第14页INR异常和(或)出血时处理华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第15页VitmingK1VK1副作用包含面色潮红、头迷、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。VK1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1mg/min以内。多数病人，静脉用药INR在6～8小时内显著下降，升高INR可在12～二十四小时内矫正。VK1半衰期短于华法林，有时需要重复应用，严重出血VK1应和因子II、VII、IX和X浓缩物配合应用。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第16页不良反应(1)出血：华法林造成出血事件发生率因不一样治疗人群而异。比如，在非瓣膜病房颤患者前瞻性临床研究中，华法林目标为INR2～3时严重出血发生率为每年1．4％～3．4％，颅内出血发生率为0．4％～0．8％服用华法林患者出血风险与抗凝强度相关，还与患者是否为初始用药还是长久抗凝以及是否监测凝血相关。另外，与患者相关最主要出血危险原因为出血病史、年纪、肿瘤、肝脏和肾脏功效不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药品。当前有各种评定方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0—2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提醒患者出血风险增高。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第17页HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功效异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年纪＞65岁）1D药品或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提醒出血高风险！须警觉，并定时复查积分0-2分，出血低风险华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第18页不良反应(2)非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药第3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏相关。另外华法林还能干扰骨蛋白合成，造成骨质疏松和血管钙化。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第19页抗凝治疗管理建立专业门诊，加强对长久服用抗凝治疗患者抗凝管理。INR即时检测技术(point．of-caretest，POCT)，只需一滴指血，可即时汇报检测结果，大大简化了抗凝治疗检测流程。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第20页华法林临床应用:VTE1．预防和治疗VTE骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段患者，长久口服华法林抗凝应该最少延长到损伤1周后。深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采取静脉抗凝药品，包含普通肝素、低分子肝素或璜达钠，并于第2天开始给予华法林重合使用，直至INR到达目标值并稳定2d以上。通常VTE患者急性期后华法林抗凝最少要3个月，假如VTE原因不清楚或者危险原因不能消除，则应该考虑长久抗凝治疗。全部长久抗凝治疗患者都应该定时(每年)再评定血栓和出血危险。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第21页华法林临床应用:VTE假如VTE发生为外科手术或一过性原因所致，推荐抗凝3个月。首次发生VTE，假如出血危险高，也提议抗凝治疗3个月。首次发生、没有原因VTE，出血危险不高，应长久抗凝。复发VTE，出血危险高患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长久抗凝。VTE合并活动性肿瘤患者，出血危险不高，应长久抗凝。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第22页华法林临床应用:VTE有血栓形成倾向和复发患者抗凝治疗时间也应该延长，比如原发近端静脉血栓形成、恶性肿瘤合并血栓或含有易栓倾向患者(如因子VLeiden基因型为纯合子)、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3及蛋白C或蛋白S缺乏。全部慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH)患者，应华法林终生治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第23页华法林临床应用:心脏瓣膜病植入人工生物瓣膜患者，二尖瓣置换术后提议服用华法林3个月。植入人工机械瓣膜患者，依据不一样类型人工瓣膜以及伴随血栓栓塞危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2．0～3．0，而二尖瓣置换术后提议INR目标为2．5～3．5，植入两个瓣膜患者，提议INR目标为2．5～3．5。植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎患者，应该首先停用华法林，随即评定患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累症状，确认患者病情稳定、无禁忌证和神经系统并发症后，能够重新开始华法林治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第24页华法林临床应用:非瓣膜性房颤当前CHADS2，评分系统是临床应用最为广泛评定工具。若无禁忌证，全部CHADS2，评分≥2分房颤患者均应进行长久口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2，评分为1分，当前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第25页危险分层-CHADS2评分新拓展

危险原因

ACC/AHA/ESCCHADS2积分ESC房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功效障碍（C）11高血压（H）11年纪>75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年纪65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新

≥2分口服抗凝药治疗华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第26页华法林临床应用:心脏瓣膜病风湿性二尖瓣病合并窦性心律患者，如左心房大于55mm或已经发觉左心房血栓患者。风湿性二尖瓣病合并房颤患者或发生过栓塞患者。原因不明卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发患者。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第27页华法林临床应用:心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数<40％，心尖前壁运动异常)患者：未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～100mg／d。今后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。置入裸金属支架：推荐三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)1个月。第2～3个月，应用华法林加一个抗血小板治疗，今后停顿华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。置入药品洗脱支架(DES)：提议三联治疗(华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg／d)3～6个月，今后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第28页华法林临床应用:外科围手术期处理正在接收华法林治疗患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替换抗凝治疗方法。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第29页华法林临床应用:外科围手术期处理若非急诊手术，多数患者普通术前5d停用华法林，依据血栓栓塞危险程度可采取以下几个方法：血栓栓塞风险较低患者，可不采取桥接，停药后术前INR可恢复到靠近正常范围(INR<1．5)。中度血栓栓塞风险患者，术前应用低剂量普通肝素5000U皮下注射或预防剂量低分子肝素皮下注射，术后再开始低剂量普通肝素(或低分子肝素)与华法林重合。含有高度血栓栓塞风险患者，当INR下降时(术前2d)，开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。术前连续静脉内应用普通肝素，至术前6h停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前24h停用。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第30页华法林临床应用:外科围手术期处理进行牙科操作患者，能够用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药品或术前2～3d停华法林。若INR>1．5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(1～2mg)维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，依据手术出血情况，在术后12～24h重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高手术，可延迟到术后48～72h再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第31页华法林临床应用:稳定性冠心病口服华法林患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防最少与阿司匹林等效，所以提议这类患者仅应用华法林治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第32页华法林临床应用:ACS或冠状动脉支架植入术后含有华法林适应证患者发生ACS或接收经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后，经常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提醒，与仅应用双联抗血小板药品治疗者相比，短期(如4周)加用华法林并不会显著增加出血事件风险，含有可接收获益／风险比，但长久应用三联抗栓药品安全性还有待论证。对全部患者首先进行出血危险评定，并尽可能选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和(或)阿司匹林联合应用时应加强凝血功效监测，并将INR调控在2．0～2．5之间。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第33页华法林临床应用:ACS或冠状动脉支架植入术后择期PCI术后患者，置入金属裸支架房颤患者可短期(4周)进行三联抗栓治疗，置入药品洗脱支架后需要进行更长时间三联抗栓治疗(西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗最少6个月)。ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗(华法林、阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月。今后，应用华法林与氯吡格雷(75mg，1次／d)或阿司匹林(75～100mg，1次／d)治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第34页华法林临床应用:妊娠期间抗凝华法林能经过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不经过胎盘，是妊娠期很好选择，不过费用较高。妊娠期间有几个治疗选择：

1、妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素。

2、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。

3、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。分娩前12h停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重合使用4～5d，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第35页华法林临床应用:妊娠期间抗凝瓣膜病房颤妊娠患者血栓栓塞风险很高，可在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2．0～2．5，以降低对胚胎影响。欧洲指南认为，妊娠期问华法林剂量假如不超出5mg／d，发生胚胎病风险很低，能够应用华法林直至孕36周。ACCP9提议只有妊娠患者血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史患者。假如患者华法林用量较大，也可考虑在孕第6～12周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每七天监测。妊娠期间VTE预防和治疗应该给予低分子肝素，不过分娩后能够给予华法林。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第36页华法林临床应用:癌症患者癌症患者发生VTE危险比非肿瘤患者增加6倍。癌症患者发生VTE危险原因包含：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。住院癌症患者，依据疾病和手术危险来决议是否需要预防性抗凝治疗，普通给予低分子肝素或普通肝素。非住院癌症患者，假如没有VTE危险原因，无需常规给予预防性抗凝治疗包含华法林。实体肿瘤伴有VTE危险原因且出血危险不高患者提议给予预防剂量低分子肝素或普通肝素。中心静脉置管患者也不提议常规给予抗凝。癌症患者发生VTE后，首选低分子肝素治疗，如不能使用低分子肝素，可给予华法林治疗。治疗时间最少3个月，假如出血危险不高，应该更长久治疗。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第37页华法林临床应用:出血性卒中后治疗假如患者有原发性颅内出血病史通常不提议长久应用抗栓治疗来预防缺血性卒中。一些患者假如颅内出血危险较低(如深部出血)而血栓危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2评分大于4分患者，依然可考虑抗凝治疗：此时，应该严密监测，尽可能降低出血风险。原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性造成出血，也包含服用抗血小板药品和服用治疗强度范围内抗凝药品时发生出血。不包含那些存在颅内血管畸形或肿瘤患者，也不包含抗凝治疗过量造成出血患者。华法林抗凝治疗的中国专家共识专家讲座第38页华法林临床应用:冠状动脉介入和器具植入术围术期在接收PCI治疗患者中，有5％～10％长久服用华法林。当前，国外指南对于长久服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期提议与外科手术相同：术前5d停药，随即依据患者血栓风险采取