病毒性肝炎专业培训

病毒性肝炎张家口妇幼保健院 王淑芳病毒性肝炎专业培训第1页肝炎，由各种病因引发肝脏炎症病变病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药品性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药品等其它病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等本身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其它：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎专业培训第2页

病毒性肝炎HAV（甲）HBV（乙）HCV（丙）HDV（丁）HEV（戊）病毒性肝炎专业培训第3页发生人群发病特点预后甲型肝炎儿童多见黄疸型较多好丙球有效乙型肝炎成人多见无黄疸型多90％可治愈丙球无效丙型肝炎成人多见黄疸和转氨酶发生率较乙肝低50％慢性化丁型肝炎发生在HBsAg阳性者可与乙肝同时或重合感染加重病情易转为重肝戊型肝炎成人多见瘀胆症状较重好但孕妇死亡率达10－30％

五种急性肝炎特点病毒性肝炎专业培训第4页一、病原学HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒病毒性肝炎专业培训第5页Dane颗粒（完整病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）病毒性肝炎专业培训第6页HBV感染过程病原学cccDNA-共价闭合环状DNA病毒性肝炎专业培训第7页HBV基因组结构病原学病毒性肝炎专业培训第8页HBV含4个部分重合开放读码框(ORF)，即：前S/S区、前C/C区、P区和X区前C区和基本关键开启子(BCP)变异可产生HBeAg阴性变异株P基因变异主要见于POL/RT基因片段。在LAM治疗中，最常见是YMDD变异为YIDD或YVDDS基因变异可造成隐匿性HBV感染,HBsAg阴性病原学病毒性肝炎专业培训第9页依据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，当前HBV分为A-H八个基因型。各基因型又可分为不一样亚型。我国主要是B和CIFN治疗HBV应答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影响核苷类似物疗效还未确定准种：以一优势株为主相关突变株病毒群65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV病原学病毒性肝炎专业培训第10页乙型肝炎流行病学病毒性肝炎专业培训第11页全球HBV感染情况WHOandCDCfactsheets,availableatand全球约1/2人口生活在HBV高流行区全球60亿人口20亿人证实有HBV感染3~4亿人为慢性感染，占全球人口6%，其中亚洲占2/3，中国占1/3

25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75万例病毒性肝炎专业培训第12页全球既往HBV感染地域分布慢性感染流行率8%2%~7%<2%主要感染年纪幼儿期围产期和幼儿期成人既往感染流行率40%~90%

16%~55%4%~15%CDC1991中

低高病毒性肝炎专业培训第13页HBV流行率地域分布江西山西重庆HBsAg流行率黑龙江吉林辽宁内蒙古北京天津河北山东江苏上海浙江台湾福建广东海南广西云南贵州四川西藏新疆青海甘肃宁夏陕西河南湖北湖南安徽1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查

8%2%~7%<2%中

低高病毒性肝炎专业培训第14页乙型肝炎在我国危害极大我国乙肝病毒感染者逾1.2亿，达10%乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎专业培训第15页HBV感染流行情况（总结）

全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿

中国HBV感染者:1.2亿,慢性乙型肝炎:3000万

我国属HBV感染高流行区普通人群HBsAg阳性率为9.09%接种乙型肝炎疫苗人群4.51%未接种9.51%20%可发展为肝硬化1%－5%可发展为肝癌

病毒性肝炎专业培训第16页HBV

主要经血和血制品、母婴、破损皮肤和黏膜及性接触；日常工作或生活接触普通不会传染

HBV

；经吸血昆虫传输未证实流行病学传输病毒性肝炎专业培训第17页HBV感染自然史病毒性肝炎专业培训第18页宿主免疫与乙肝慢性化演变为慢性乙肝危险性:90%新生儿(免疫不健全)25-30%婴儿或小于5岁儿童<10%成人(免疫健全)慢性乙肝宿主原因病毒原因感染时其它原因急性乙肝痊愈（自限性）HBV感染病毒性肝炎专业培训第19页HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT肝组织无显著异常肝组织坏死炎症表现肝组织无显著异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染自然病程免疫耐受免疫去除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed;346(22):1682;YimHJ,LokAS.Hepatology,,43:S173-S181病毒性肝炎专业培训第20页宿主免疫与抗病毒治疗时机免疫耐受期观察，等候免疫去除期（免疫活动期）抗病毒治疗非活动期观察，等候再活动抗病毒治疗病毒性肝炎专业培训第21页慢性HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化隐匿性慢性乙肝慢性HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期再活动期免疫去除期HBeAg+乙肝非活动期免疫耐受期血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎临床表现。排除其它原因引发肝损伤。病毒性肝炎专业培训第22页急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化

5年病死率70-86%代偿期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

婴幼儿期自然史病毒性肝炎专业培训第23页乙肝或HBsAg阳性史超出6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊疗为慢性HBV感染临床诊疗慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)依据肝功效损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常病毒性肝炎专业培训第24页㈠慢性乙型肝炎-

HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA

和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT连续或重复

升高，或肝组织学检验有肝炎病变-

HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA

阳性，HBeAg连续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清

ALT连续或重复异常,或肝组织学检验有肝炎病变临床诊疗病毒性肝炎专业培训第25页㈡乙型肝炎肝硬化弥漫性纤维化

+

假小叶形成-

代偿期肝硬化：普通属Child-PughA级。

可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST

可异常，但尚无显著肝功效失代偿表现-

失代偿期肝硬化：普通属Child-PughB、C级。

患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑

病、腹水等严重并发症。多有显著肝功效失代偿临床诊疗病毒性肝炎专业培训第26页㈢携带者-

慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA为阳性，

HBeAg或抗-HBe阳性，但

1

年内连续随访

3

次以上

ALT和AST均在正常范围，肝组织学检验无异常-

非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg

阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV

DNA检测不到或低

于最低检测限，1

年内连续随访

3

次以上

ALT

均在

正常范围。肝组织学检验显示

Knodell

肝炎活动

指数(HAI)＜4或其它半定量计分系统病变轻微临床诊疗病毒性肝炎专业培训第27页㈣隐匿性慢性乙型肝炎-

血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA

阳性，并有慢性乙型肝炎临床表现。患者可伴

有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性-

另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性

外，其余HBV血清学标志均为阴性-

诊疗需排除其它病毒及非病毒原因引发肝损伤临床诊疗病毒性肝炎专业培训第28页病毒性肝炎临床类型年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎轻度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化病毒性肝炎专业培训第29页诊疗格式举例：病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性无黄疸型（或急性黄疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重合感染），慢性（中度），G2S3病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定病毒性肝炎专业培训第30页“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三阳小三阳病毒性肝炎专业培训第31页HBV感染临床表现病毒性肝炎专业培训第32页黄疸病毒性肝炎专业培训第33页黄疸病毒性肝炎专业培训第34页肝掌病毒性肝炎专业培训第35页肝掌与正常手掌对照图病毒性肝炎专业培训第36页蜘蛛痣

病毒性肝炎专业培训第37页HBV感染治疗病毒性肝炎专业培训第38页慢性乙肝治疗总体目标是：最大程度地长久抑制或消除

HBV

，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，延缓解阻止疾病进展，降低和预防肝脏失代偿、肝硬化、

HCC

及其并发症发生，从而改进生活质量和延长存活时间慢性乙肝治疗包含抗病毒、免疫调整、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，抗病毒是关键治疗总体目标病毒性肝炎专业培训第39页病毒性肝炎专业培训第40页基础治疗

基础治疗是最基本治疗，许多急性肝炎和轻型慢性肝炎病人，可经休息、营养而病情缓解。合理饮食，营养支持禁忌烟酒休息心理治疗病毒性肝炎专业培训第41页对症治疗护肝药品：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C缓解炎症药品：甘草甜素、强力新（强力宁）等降酶药品：联苯双脂、五味子、垂盆草等退黄药品：门冬氨酸钾镁,苯巴比妥,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,茵陈制剂中医药：山豆根（肝炎灵）,猪苓多糖,苦参素,小柴胡汤等抗肝纤维化药品：干扰素、秋水仙碱改进肝微循环:还原型谷胱苷肽病毒性肝炎专业培训第42页免疫调整药品免疫增强剂：左旋米唑、胸腺肽免疫抑制剂:糖皮质激素,秋水仙碱重组细胞因子：白细胞介素-2,白细胞介素-12、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF),r-干扰素等其它:特异性免疫核糖核酸,转移因子,乙肝免疫球蛋白等病毒性肝炎专业培训第43页病毒性肝炎专业培训第44页抗病毒治疗抗病毒治疗是慢性乙肝治疗关键病毒性肝炎专业培训第45页中国慢性乙型肝炎防治指南：治疗目标改进长久临床预后阻止肝脏损害进展发展到肝硬化预防乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌发生延长生存期减轻肝脏炎症坏死病变阻止病毒复制病毒性肝炎专业培训第46页HBV携带者处理标准HBV携带者有没有显著自觉症状无症状有症状每3个月复查ALT是否正常正常升高提议作肝组织病理学检验了解肝组织炎症分级程度≥G2级能够正常工作与生活，但不宜从事饮食和托幼工作，防止传染定时复查ALT防止使用损害肝功效药品劳逸结合，合理营养，忌烟酒家庭组员应注射疫苗抗病毒治疗对症治疗≤G1级病毒性肝炎专业培训第47页

慢性乙型肝炎代偿性肝病HBeAg阳性HBeAg阴性ALT≥2ULNHBVDNA1105ALT<2ULNALT≥

2ULNHBVDNA1104IFN，或PegIFN，或核苷(酸)类似物IFN，或PegIFN，

或核苷(酸)类似物观察，ALT升高或肝穿刺检验有中、重度炎症者可考虑治疗失代偿性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其它已同意核苷酸类似物中国慢性乙型肝炎抗病毒治疗流程图病毒性肝炎专业培训第48页干扰素与NA作用机制不一样直接抑制病毒核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定TenofovirClevudinepradefovir免疫调整与抗病毒

干扰素a

PEG干扰素a

ZoulimAntiviralChemChemotherCD8+HBV病毒性肝炎专业培训第49页干扰素类-

优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，

疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是需要注射

给药，不良反应较显著，不适于肝功效失代偿者核苷(酸)类似物-

优点是口服给药，抑制病毒作用强，可用于肝功

能失代偿者；缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清

学转换率低，疗效不够持久，长久应用可产生耐

药变异，停药后可出现病情恶化抗病毒治疗药品选择和流程

病毒性肝炎专业培训第50页重组干扰素：IFN1b、IFN2a、IFN2b复合干扰素：C-IFN(非人体自然产生生物合成IFN)长期有效干扰素：PegIFN-2a、(PegIFN-2b)-

聚乙二醇化技术优点：保护以降低抗体、阻止

蛋白降解、降低给药频率、延长药品半衰期-

派罗欣®(40KD)：有限分布，固定单一剂量给药

佩乐能®(12KD)：广泛分布，需按体重调整剂量干扰素病毒性肝炎专业培训第51页普通IFN：5MU，每七天3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，普通疗程为12个月或更长PegIFN-2a：180g，每七天1次，皮下注射，疗程1年。PegIFN-2b：80g，每七天1次，皮下注射，疗程1年。干扰素剂量病毒性肝炎专业培训第52页流感样症候群：发烧、寒战、头痛、肌肉酸痛一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板降低

如NEU绝对计数≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，应停药精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状干扰素能够诱导产生本身抗体和本身免疫性疾病其它少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等干扰素不良反应及其处理病毒性肝炎专业培训第53页绝对禁忌证：妊娠、精神病史、未控制癫痫、

未戒断酗酒

/

吸毒者、未经控制本身免疫性

疾病、失代偿期肝硬化、有症状心脏病、治疗

前NEU计数＜1.0×109/L和PLT计数＜50×109/L相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、

既往抑郁症史、未控制糖尿病、未控制高血

压、TBIL＞51mol/L尤其是以间接胆红素为主者干扰素治疗禁忌证病毒性肝炎专业培训第54页拉米夫定(lamivudine)100mgqd-

随用药时间延长患者发生病毒耐药变异百分比增高阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)10mgqd-

在较大剂量时有一定肾毒性，主要为血清肌酐升

高和血磷下降；每日10mg影响较小，应定时监测恩替卡韦(entecavir)0.5mgqd4年时耐药发生率<1%替比夫定（Telbivudine，L-dT)600mgqd核苷(酸)类似物病毒性肝炎专业培训第55页FDA同意用于治疗乙肝药品通用名商品名生产厂家在美国同意用于乙肝治疗时间重组干扰素α-2b甘乐能®先灵葆雅1992拉米夫定贺普丁®葛兰素史克1998阿德福韦酯贺维力™葛兰素史克恩替卡韦博路定™百时美施贵宝3月29日Peg干扰素α-2a派罗欣®罗氏5月13日替比夫定素比伏™艾德尼克斯/诺华10月28日病毒性肝炎专业培训第56页乙型肝炎疫苗预防-

自年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全无偿-

乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿

和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序-

新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断

母婴传输保护率87.8%，联合

HBIG

保护率95-97%-

接种后有抗体应答者保护效果普通最少连续12年预防病毒性肝炎专业培训第57页卫生部年1月28日正式印发《-年全国乙型病毒性肝炎防治规划》[卫疾控发()39号]采取免疫预防为主、防治兼顾综合办法，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝高流行状态规划详细目标：

1、5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下

2、全人群乙肝表面抗原携带率降至7%以下

3、全人群乙肝表面抗原携带率已低于7%省份在原乙肝表面抗原携带率基础上降低1个以上百分点介绍：-年全国乙型肝炎防治规划病毒性肝炎专业培训第58页传输路径预防-

大力推广安全注射(包含针刺针具)，对牙科器

械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格预防医源

性传输；剪发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具

应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙

具等用具；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇，

应防止羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，确保胎盘

完整性，尽可能降低新生儿暴露于母血机会预防病毒性肝炎专业培训第59页意外暴露HBV后预防-

血清学检测：马上检测HBsAg、抗-HBs、ALT等，

并在3和6个月内复查-

主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知

抗-HBs≥10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未

接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml

或抗-HBs水平不详，应马上注射HBIG200-400IU，

并同时在不一样部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1

和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g预防病毒性肝炎专业培训第60页对患者和携带者管理-

医务人员诊疗急性或慢性乙肝患者时，应按照传

染病防治法及时向疾病预防控制中心

(CDC)

汇报-

对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和

国家法律要求不能从事特殊职业(如服兵役等)

以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访-

乙肝患者和携带者传染性，主要取决于血液中

HBV

DNA水平，与血清ALT/AST或胆红素水平无关预防病毒性肝炎专业培训第61页儿童乙型病毒性肝炎治疗进展病毒性肝炎专业培训第62页IFN是第一个治疗CHB最为有效药品用于儿童CHB已经有10年历史一项临床研究采取IFN-a(剂量为每次300一1000万U/平方米,3次/周，疗程12周一1年)治疗240例儿童CHB，相关数据经meta分析显示，IFN-a可显著提升HBVDNA转阴率、HBeAg/HBeAb血清转换率和ALT复常率依据IFN-a治疗后5年追踪调查结果显示，IFN-a治疗儿童CHB病毒去除率为60%;而同时期未经治疗患儿中65%最终可自行去除病毒。部分学者不主张病毒性肝炎专业培训第63页影响IFN疗效原因IFN亚型。IFN有许多亚型，各亚型疗效不尽相同。一项大样本多中心对照临床研究表明，儿童(不论种族、性别、年纪)对IFN-a2b(每次600万U/平方米,3次/周)应答率较其它亚型IFN高。另有来自成人报道，对IFN-a无应答者采取IFN-beta俘继续治疗仍可取得20%一50%应答率，儿童尚没有相关报道。年纪。美国最近一