病因学和危险因素循证医学专家讲座

病因学及危险原因研究证据评价浙江大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学学科余运贤病因学和危险因素循证医学第1页循证医学实践五步曲1、确定拟搞清问题人群/病人干预办法比较结局指标2、全方面查找证据检索策略电子检索手工检索3、严格评价证据真实性主要性适用性4、做出临床决议危险明确且巨大：马上脱离证据有限但有好备用：使用备用方案尚无证据：提议深入研究5、后效评价、与时俱进Evidenceisneverenough不停更新终生教育病因学和危险因素循证医学第2页

那些能使人群发病概率升高原因，就可认为是病因，其中某个或多个原因不存在时，人群疾病频率就会下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授病因定义病因学和危险因素循证医学第3页病因性研究基本概念病因学研究是寻找疾病病因或治疗办法副作用、各种病因原因相互关系以及它们对疾病发生发展影响。（暴露原因）病因学研究早期病因假设危险原因证实确有因果关系病因不确定,不一样程度因果关系病因不良反应研究实质上也是病因学研究病因学和危险因素循证医学第4页病因与危险原因区分病因学研究是临床上诊疗、预防和治疗疾病基础，所以含有主要临床意义。传染病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾病，如动脉粥样硬化是由多重危险原因(高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等)综合作用所致。危险原因是指那些受其暴露后患病危险性增加原因。危险原因与病因之间并非是完全因果关系，它存在一个概率，同时各种危险原因含有相互作用。病因学和危险因素循证医学第5页病因模型旧类型纯动因论

忽略环境原因和机体（宿主）本身原因条件论

忽略了机体（宿主）本身原因单纯生物医学观点

忽略了心理和社会原因病因学和危险因素循证医学第6页新类型生态学模型流行病学三角轮状模型疾病原因模型病因网模型病因模型病因学和危险因素循证医学第7页病因模型生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑

分类

流行病学三角动因宿主环境轮状模型图10-1流行病学三角病因学和危险因素循证医学第8页生物环境遗传内核社会环境宿主理化环境

图10-2轮状模型病因学和危险因素循证医学第9页社会经济原因疾病生物学原因环境原因心理、行为原因卫生保健原因医学生物学原因（机制）

图10-3疾病原因模型疾病原因模型病因学和危险因素循证医学第10页特点

病因分类操作性强较强实践指导意义没有动因确定困难层次

外围远因-疾病预防致病机制近因-疾病诊治疾病原因模型病因学和危险因素循证医学第11页病因网模型

依据生态学模型或疾病原因模型提供框架能够寻找多方面病因，这些病因相互存在联络，按时间先后联接起来就组成一条病因链，多个形成病因网（webofcausation）。病因学和危险因素循证医学第12页

表示清楚详细，系统性强，能很好地阐述复杂因果关系病因学和危险因素循证医学第13页因果联接方式FRR1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1单因单果多因单果单因多果多因多果病因学和危险因素循证医学第14页RobertKoch(1843-1910)确定了结核杆菌和霍乱弧菌1905年诺贝尔生理学或医学奖确定了水净化在疾病预防过程中主要性确定微生物为致病因子时，Robert-Koch提出4条标准：在对应疾病患者中总是能检出该病病原体(必要病因)在其它疾病患者中不能检出该病原体(效应特异性)能从对应疾病患者中分离到该病原体，传过几代培养物能引发试验动物患相同疾病(充分病因)能从患该病动物中分离到相同病原体单因单果病因学和危险因素循证医学第15页一因多果吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌病因学和危险因素循证医学第16页多因单果肺癌病因学和危险因素循证医学第17页多因多果肺癌支气管炎病因学和危险因素循证医学第18页直接病因和间接病因结核病直接病因：结核杆菌间接病因：居住拥挤、营养不良、遗传原因病因学和危险因素循证医学第19页证据评价三个方面文件按照病因学研究文件评价标准进行评价，判断其设计是否严谨，有没有偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果真实性(validity)；在对文件结论真实性感到满意后，应对其临床主要性进行评价；如所得结论现有真实性，又有临床主要意义，则评价它临床实用性(applicability)，看是否适合用于自己临床病人病因学和危险因素循证医学第20页对照随机盲法重复均衡科研设计五大基本标准病因学和危险因素循证医学第21页对照标准对照标准是对试验有影响非研究原因和试验条件均应相同或相近。

在研究设计和试验过程中应从以下四个方面组间均衡性：比较各组间除研究原因外，考虑组间均衡性：

(1)研究对象性质相同

(2)试验条件要一致试验环境仪器试剂

(3)研究者或操作者要一致交叉随机分配病因学和危险因素循证医学第22页对照标准：对照种类空白对照对照组不施加任何处理办法标准对照公认有效药品、现有标准方法或常规方法相互对照各比较组互为对照试验对照在对试验组实施处理原因时必须伴随一个对试验有影响原因，此原因称为试验原因，对照组必须施加试验原因。举例说明病因学和危险因素循证医学第23页对照标准：对照种类本身对照对照与试验办法在同一试验对象身上实施抚慰剂对照对照组施加抚慰剂阳性对照采取已必定疗效药品为对照，如标准对照、弱阳性对照阴性对照不含研究中处理原因对照，如空白对照、抚慰剂对照、（试验对照）历史对照不是试验研究中对照病因学和危险因素循证医学第24页随机化标准确保各组间均衡可比主要伎俩在试验研究中，研究对象有同等可能被分到比较各组中去在调查研究中，总体中每个个体有同等可能被抽到样本中来随机数字表、随机排列表和计算机产生随机数病因学和危险因素循证医学第25页重复标准（样本含量）意义样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、试验结果可靠性和重现性；概念确保研究结论含有一定可靠性前提条件下，所确定最少样本含量；前提条件允许误差、α、β、总体变异、资料类型与设计类型。病因学和危险因素循证医学第26页盲法标准单盲、双盲、三盲盲法目标是什么？病因学和危险因素循证医学第27页均衡标准确保基线组间可比踢出混杂原因干扰病因学和危险因素循证医学第28页统计学关联因果关联真实性病因学和危险因素循证医学第29页

狭义统计学关联（association）指分类资料相关

广义关联等同于相关，包含分类、等级和计量资料，即是相关联一、统计学关联病因学和危险因素循证医学第30页统计学关联比如，高血清胆固醇是冠心病危险原因，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑黄色瘤，从而造成黄色瘤与冠心病继发关联。另外，E与C也能够因为相关（因果方向不明）而产生继发关联。病因学和危险因素循证医学第31页评价病因学和不良反应研究结果真实性标准(1)1.病因学或不良反应研究是否采取了论证强度高研究设计方法2.试验组和对照组暴露原因(或治疗办法)、结局测量方法是否一致？是否采取了盲法3.观察期是否足够长?结果是否包含了全部纳入病例4.病因学和不良反应研究因果效应先后次序是否合理病因学和危险因素循证医学第32页评价病因学和不良反应研究结果真实性标准(2)5.危险原因和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学规律7.病因致病和不良反应发生因果关系是否在不一样研究中反应出一致性8.病因致病效应和不良反应发生生物学依据是否充分病因学和危险因素循证医学第33页设计类型性质可行性论证强度随机对照试验前瞻性差++++队列研究前瞻性很好+++病例-对照研究回顾性好++描述性研究前瞻/回顾好+/－

1）横断面调查断面好+

2）个案调查回顾好-3)病例汇报回顾好-1.病因学和不良反应研究设计方法

病因学和危险因素循证医学第34页随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)

定义：采取随机分配方法，将符合要求研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接收对应试验办法，在一致条件下或环境里，同时地进行研究和观察试验效应，并用客观效应指标，对试验结果进行测量和评价试验设计。特点：可比性好，可主动控制试验干预办法或可能影响研究结果相关偏倚原因，论证强度佳，属一级设计方案RCT极少被用于研究可能有害暴露原因，因为其可行性较差

病因学和危险因素循证医学第35页随机对照试验

问题：心肌梗死后长久用抗心律失常药品治疗是否降低心肌梗死后患者病死率？心肌梗死后患者随机化分为治疗组和抚慰剂对照组，但结果却出人意料地显示：CAST-I试验药品(英卡胺、氟卡胺)治疗组心律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高于抚慰剂对照组；CAST-II试验药品(莫雷西嗪)治疗组最初2周治疗也有坏处。这一试验结果戏剧性地改变了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗态度和办法，是“心律失常治疗分水岭”。病因学和危险因素循证医学第36页定义：前瞻性、设有同期对照研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险原因或治疗办法，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率差异。特点：真实性仅次于RCT，但存在自然混杂原因，需测量和汇报两个队列基线特征，并评价其可比性；即使研究者已经证实暴露组和非暴露组研究对象可能混杂原因含有可比性，或采取统计学对2组混杂原因不均衡进行了校正，2组结果差异依然可能是因为研究者未知或未测定预后原因在2组间有显著分布不均衡所致

队列研究病因学和危险因素循证医学第37页问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险？”

试验组对照组被观察人群队列研究

（使用钙通道阻滞剂）（不使用钙通道阻滞剂）癌症发病率P1>P0高血压对癌症发病率影响病因学和危险因素循证医学第38页病例-对照研究

定义：是一个设置对照组回顾性研究方法，对患有某病病例组和不患有该病对照组，调查过去或最近有没有暴露于某危险原因(或接收某治疗办法)历史，然后比较两组暴露情况。特点：回顾性地搜集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受各种偏倚影响，真实性较差；该方法适合用于少见病、不良结果事件发生率低或事件发生所需时间长疾病，时间短，省钱省力，对病人无害

病因学和危险因素循证医学第39页女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系研究病例-对照研究实例

美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。Baston医院另一20岁阴道腺癌病例7例阴道腺癌病例+32名对照母亲怀孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母亲既往有流产史（OR=10.5

）母亲此次怀孕时有出血史（OR=2）（1︰4）病因学和危险因素循证医学第40页描述性研究(descriptivestudy)

定义：指依据日常统计资料或经过特殊调查所得到资料，按照不一样地域、不一样时间及不一样人群特征分组，对一个小区人群疾病或健康状态分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布三大特征，即地域分布、时间分布和人群分布。经过比较，初步分析存在分布差异原因，提出深入研究方向或初步防治对策。范围：横断面研究、个案调查、病例汇报和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究范围

病因学和危险因素循证医学第41页横断面研究(cross-sectionalstudy)

定义：在一个特定时间内，即在某一时点或短时间内，经过普查或抽样调查方法，对特定人群中相关原因与疾病或健康情况关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内疾病分布以及观察一些原因与疾病之间关系。特点：属于观察性研究，无事先设置对照组，疾病与暴露同时存在，只反应某一特定时间人群疾病与暴露情况病因学和危险因素循证医学第42页个案调查（caseinvestigation)定义：指对个别发生病例、病例家庭及周围环境进行流行病学调查。病例普通为传染病患者，但也能够是非传染病患者或病因未明疾病病例。特点：它调查数是“l”，能够是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查普通无对照，亦无人群相关变量资料，不宜用来分析变量与疾病关系，因而在病因研究方面作用不大。病因学和危险因素循证医学第43页个案调查实例1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发觉有许多旋毛虫，他即到该患者工作旅馆调查。发觉该旅馆老板娘亦几乎同时发病。问询得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下猪肉取样检验，发觉有许多旋毛虫包囊，深入调查发觉，该旅馆老板和屠宰者以后也发生了一样疾病。首先发觉了人是怎样感染上旋毛虫，为医学做出了贡献。病因学和危险因素循证医学第44页定义：是临床上详细地介绍某种罕见病单个病例或少数病例。借此新出现或不常见疾病或疾病不常见临床表现，能引发医学界关注，从而可能形成某种新假设。它是临床医学与流行病学一个主要连接点。特点：是识别一个新疾病或暴露不良反应第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正联络。病例汇报(casereport)病因学和危险因素循证医学第45页病例汇报实例1981年，Gottlieb等报道在1980.l0～1981.5，在洛杉矶三个医院收治了5例患一个罕见卡氏肺囊虫肺炎年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)汇报在1979.1～1981.7,他发觉26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发觉有严重感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些汇报引发了美国CDC重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征高度危险。以后病例汇报又提醒艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接收输血或血液制品者中经血传输。病因学和危险因素循证医学第46页证据水平研究类型Ia级同质性RCT系统评价Ib级可信区间小RCTIIa级同质性队列研究系统评价IIb级单个队列研究IIIa级同质性病例对照研究系统评价IIIb级单个病例-对照研究IV级病例系列汇报、低质量队列研究及病例对照研究V级教授意见病因学和危险因素循证医学第47页试验组和对照组暴露原因(或治疗办法)、结局测量方法是否一致?是否采取了盲法？诊疗标难在试验组和对照组间一致测量结果指标方法在试验组和对照组间一致观察方法宜为盲法“钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险”队列研究暴露原因队列研究病因学和危险因素循证医学第48页危险原因和疾病之间有没有剂量—效应关系

定义：指致病效应与相关危险原因剂量或暴露时间含有显著相关性。即当病因能够分级处理时，伴随级别改变能够影响疾病在人群发病率。

举例：吸烟是否增加患膀胱癌危险队列研究中发觉了吸烟与膀胱癌症剂量—效应关系，随每年吸烟包数增加，患膀胱癌相对危险度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。出现剂量—效应关系时，结果真实性较高。病因学和危险因素循证医学第49页病因性研究结果是否符合流行病学规律病因学和危险因素循证医学第50页病因性研究结果是否在不一样研究中展现一致性

对某危险原因与某种疾病关系研究，假如在不一样地域和时间、不一样研究者和不一样设计方案研究中都取得一致结论，则这种病因学因果效应较可信。吸烟与肺癌病因学研究，世界上最少有7次以上队列研究、30次病例—对照研究得出相同结论，说明吸烟与肺癌因果关系较为真实。钙通道阻滞剂增加患癌症危险病因学研究，即使也已经有多个队列研究和病例—对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症关系尚不明确。病因学和危险因素循证医学第51页病因性研究结果生物学依据是否充分---关联合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价），假如病因学和不良反应研究揭示因果关系有生物学可解释性，则可增加因果联络证据．结果真实性高。1747年Lind发觉海员坏血病与食用水果蔬菜相关，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。病因学和危险因素循证医学第52页依据流行病学、生物学以及相同证据作出判断关联合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病因果关联，与冠状动脉粥样硬化病理证据以及动物试验结果吻合研究者主观评价吸烟与肺癌关联，构想化学物质沉积在呼吸系统上引发癌变病因学和危险因素循证医学第53页真实性不一样等级研究设计证据因果效应强度证据一致性，尤其是高质量研究一致性从前瞻性研究所表示时间次序梯度关系-经过暴露剂量或时间来显示依据流行病学、生物学以及雷同证据作出判断病因学和危险因素循证医学第54页病因性证据临床主要性

定义：研究证据临床主要性是指研究结果本身是否含有临床价值。评价指标：1、暴露原因与结果之间联络强度怎样；2、危险度准确度怎样

病因学和危险因素循证医学第55页因果相关性强度指标

1、相对危险度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危险原因和疾病联络1.2—1.5弱联络1.6—2.9中等联络3.0强联络RR或OR临床意义病因学和危险因素循证医学第56页3、归因危险度（attributablerisk，AR）

为病因暴露组发病率减去非暴露组发病率所得差值，表明这一部分患者之发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究病因引发疾病净效应。

组别结果例数发病未发病病因（+）aba+b病因（-）cdc+dAR=a/(a+b)-c/(c+d)病因学和危险因素循证医学第57页4、NNT（numberneedstotreat）表示暴露于病因或危险原因后多少个对象才发生1例患者例：一观察高胆固醇血症致冠心病病因学队列研究高胆固醇血症患者1000例血胆固醇正常者1000例纳入标准：①他们年纪都要求在35岁以上；②两队列对象在性别与年纪分布上均无统计学显著性差异。③全部对象入组时经诊疗证实未患冠心病；追踪观察5年观察终点指标为冠心病病因学和危险因素循证医学第58页组别冠心病例数发病率+-高胆固醇队列83（a）867（b）950（a+b）8.7%正常胆固醇队列23（c）917（d）940（c+d）2.5%结果RR=p1/p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]=8.7%÷2.5%=3.5AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]=8.7%-2.5%=6.2%NNT=1/AR=16（表示高胆固醇血症在5年中每16人就发生一例冠心病患者）结论高胆固醇血症确系冠心病发病危险原因病因学和危险因素循证医学第59页5、NNH（numberneedtoharm）NNH指发生一例不良反应所需治疗患者数（该治疗办法被怀疑与不良反应发生相关）例：钙通道阻滞剂与癌症关系队列研究该研究搜集了美国3个地域71岁以上未患癌症老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包含全部类型癌症。两组癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。

AR=P1-P0=3.03%-2.17%=0.86%

NNH=1/AR=116

病因学和危险因素循证医学第60页危险度准确度

计算RR或OR95％可信区间总体参数（μ）样本1（μ1）样本2（μ2）样本n（μn）……95％可信区间

RR或OR95％可信区间假如范围较狭小，下限和上限值不包含1.0，则其准确度高，有统计学意义。病因学和危险因素循证医学第61页因果效应强度关联强度越大，同弱关联相比，该关联为因果可能性就越大一个强关联假如为混杂原因所致，该混杂原因与疾病关联将更强弱关联更可能是未识别偏倚所致不论何种科研设计类型，衡量因果效应强度是经过量化指标来实现。ORRRARAR%病因学和危险因素循证医学第62页吸烟对肺癌和心血管疾病效应疾病吸烟者死亡率(1/10万人年)非吸烟者死亡率(1/10万人年)RRAR(1/10万)AR%肺癌48.34.510.843.890.7心血管病294.7169.51.7125.142.5RR:10.8vs1.7吸烟对肺癌危险性>心血管疾病AR:125.1/10万vs43.8/10万吸烟引发心血管死亡率>肺癌AR%:90.7%vs42.5%吸烟对肺癌贡献90%，对心血管贡献42.5%RR含有病因学意义，AR和AR%含有疾病预防和公共卫生意义病因学和危险因素循证医学第63页实用性（1）1、患者特征是否与文件中研究对象特征相符比较文件中研究对象和患者人口学特征及病理生理学等指标我病人是否与研究中所研究病人含有相同病情、年纪、种族，以及其它主要原因?假如相同，则研究结果适合用于我临床病人。病因学和危险因素循证医学第64页适用性（2）2、我病人是否应该终止暴露最少需要考虑以下3方面问题：该研究论证强度怎样；继续让患者暴露于该原因危险性有多大；降低或中止暴露不利后果是什么分析RR或OR、NNH或NNT值；或从亚组中获取信息假如暴露原因产生有害作用可能性和程度都很大，作出临床决议很简单。CAST试验中恩卡尼或氟卡尼增加死亡证据来自RCT，所以结果可信。因为仅仅治疗21例患者就会造成1例死亡，所以该试验结果一公布，临床医师无疑会对心肌梗死后患者停顿使用Ic类抗心律失常药品。病因学和危险因素循证医学第65页适用性（3）3、确定你患者喜好和希望处理问题坚持利大干弊标准，同时请患者参加治疗决议例：晚期肺癌患者治疗方案选择：1）手术+化疗+放疗2）手术+化疗3）化疗4）放疗5）不治疗病因学和危险因素循证医学第66页病因危险原因分析与评价对循证诊治主要性依据真实性病因证据采取特异性干预HIV与AIDS乙肝病毒与肝炎病因学和危险因素循证医学第67页惯用因果推断标准关联时间次序关联强度关联可重复性关联合理性剂量-反应关系暴露与疾病分布一致性研究因果论证强度病因学和危险因素循证医学第68页不一样结果主要性阳性真实性证据阳性真实性证据，则可用于指导预防决议。如：HBV造成肝癌，则开展了HB疫苗预防接种和加强HB早诊早治以改进预后，预防肝癌。阴性真实性证据当研究否定了能够病因/危险原因致病因果效应时，则有利于及时调整错误防治决议。如：随机对照试验，证实了更年期妇女补充雌激素，对预防心脑血管疾病无效，因而可否定这一预防办法。病因学和危险因素循证医学第69页Studydesign(1):

aparallel-group,randomized,controlledtrialinvolvingadultmedicalandsurgicalpatientsadmittedtotheICUsof42hospitals:38academictertiarycarehospitalsand4communityhospitals,Australia,NewZealand,andCanada.EligiblepatientswerethoseexpectedtorequiretreatmentintheICUon3ormoreconsecutivedaysIntensive:81~108mg/dl(4.5~6.0mmol/L)Conventional:<=180mg/dl(<=10.0mmol/l)FinferS,etal.Intensiveversusconventionalglucosecontrolincriticallyillpatients.

NEnglJMed.Mar26;360(13):1283-97.病因学和危险因素循证医学第70页Studydesign(2)Randomizationwasstratifiedaccordingtotypeofadmission(operativeornonoperative)andregion(AustraliaandNewZealandorNorthAmerica).Thetreatmentassignmentswereconcealedbeforerandomization,butsubsequently,clinicalstaffwereawareofthem.Controlofbloodglucose:insul