内科学教学课件：肾小球沉积病（免疫球蛋白沉积病）

肾小球沉积病（免疫球蛋白沉积病）肾小球沉积病肾小球沉积病（glomerulardepositiondisease）指异常蛋白沉积在肾小球内，引起炎症反应和（或）肾小球硬化。异常蛋白常为免疫球蛋白及其片段，也称为免疫球蛋白沉积病。免疫球蛋白沉积病AL淀粉样变（包括部分多发性骨髓瘤）轻链/重链沉积病巨球蛋白血症、冷球蛋白血症纤维丝/免疫管状肾小球病

肾淀粉样变性

（amyloidosis）

HISTORY1842Rokitansky发现淀粉样物质1854Virchow命名amyloid1968Prasetalpurifiedamyloidfibrils1971GlenneretalrelationbetweenamloidIgLCS定义淀粉样变性(amyloidosis)是一组由蛋白质形成的异常纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变而引起相应临床表现的一组疾病肾淀粉样变性是指淀粉样物质沉积于肾脏并引起肾脏组织学改变和功能异常的临床综合征系统性淀粉样变前体蛋白AL型（原发性）免疫球蛋白轻链AA型（继发性）血清AA蛋白AF型（家族性）TTR、ApoA1、ApoA2、纤维蛋白原、凝溶胶蛋白A－HD型（透析相关）ß2微球蛋白AL型淀粉样变最常见的非自身免疫性系统性疾病前体蛋白是免疫球蛋白轻链起源于骨髓单克隆浆细胞可与多发性骨髓瘤相关淀粉样物质的形成淀粉样物质的前体为可溶性蛋白淀粉样P物质(SAP)肝素硫酸粘多糖(GAG)形成含β片层结构淀粉样物质，沉积于组织中形成淀粉样物质淀粉样物质的特点

苏木素染色呈粉红色、刚果红染色呈砖红色偏光显微镜下呈苹果绿有双折光现象X线衍射具有β片层结构电镜下，紧密交织一种无定形、玻璃样透明蛋白的纤维排列而成，所有类型的淀粉样物质都是由僵直的、线状的、无分支的纤维（淀粉样物质纤丝）所组成，长短不一，而其直径为7.5～10nm

淀粉样变性流行病学USA9/100万/年男性好发，平均年龄64岁10%的多发性骨髓瘤出现淀粉样变性25%淀粉样变性合并有多发性骨髓瘤欧洲肾活检中约2.5～3.8%病理提示淀粉样变性，解放军肾脏病研究所10002例肾活检中，肾脏淀粉样病变仅占总数的0.44％。我科AL淀粉样变性患者诊断例数AL型淀粉样变的肾脏受累50-80%患者出现肾脏受累通常以肾病综合征为特征表现，且较重可见小管损害(Fanconi’s综合征,肾性尿崩)GFR进行性下降肾脏易损的原因

高血浆流量

肾小球的滤过功能

小管对LC的转运和代谢

异常蛋白与肾小球有独特的亲合力FeatureatpresentationinpatientswithprovenALamyloidosis

FeaturePercentageInitialal

symptoms

fatigue62Weightloss52Pain5Purpura15Grossbleeding3Physical

finding

Hepatomegaly24Palpablespleen5Lymphadenopathy3Macroglossia9临床主要症状及发生率FeaturePercentageLaboratoryfindings

plasmacells(bonemarrow≥6%)56a

Anemia(hemoglobin<10g/dl)11Serumcreatinine(≥1.3mg/dl)45Elevatedalkalinephophatase26Hypercalcemia(>11mg/dl)2Proteinuria(≥1.0g/24hour)

55Urinelightchain73b

κ-chain23

λ-chain50a.15%ofpatientshavingamyeloma

b.of429patients

FeatureatpresentationinpatientswithprovenALamyloidosis主要器官受累情况受累器官例数百分比肾脏245100%心脏11546.9%肠道13755.9%肝脏3112.7%外周神经156.1%受累器官个数*受累器官个数例数百分比16124.9%28835.9%37932.2%>3177%*评价肾脏、心脏、肝脏、肠道、外周神经5个器官Syndromesatdiagonosisin229patients

withprovenAL-amyloidosis

SyndromesWithoutmyeloma(182)%Withmyeloma(47)%Nephroticsyndrome3713Carpaltunnelsyndrome2138Congestiveheartfailure2323Peripheralneuropathy206Orthostatichypotension164

AL型肾淀粉样变性病理特点：系膜区增宽，节段加重，见均质、淡染的嗜伊红物动脉管壁增厚，见均质、淡染的嗜伊红物刚果红染色阳性，高锰酸钾抵抗肾淀粉变性的组织学特点肾脏受累肾小球 54 100% 间质血管 53 98.2%小管 9 16.7%间质 27 50%毛刺状嗜银物72.2%(肾小球周边袢毛刺状嗜银物的存在有助于早期诊断)淀粉样变性的诊断

组织活检刚果红染色、高锰酸钾处理血、尿κ、λ链，组织κ、λ链骨髓穿刺脂肪抽吸刚果红染色80%阳性肾穿刺活检94%阳性Resultsofbiopsyamongpatientswithprimaryamyloidosis.(FromKyleRA,GertzMA.Primarysystemicamyloidosis:clinicalandlaboratoryfeaturesin474cases.SeminHematol1995:32:45-59,withpermissionofW.B.SaundersCo)肾组织HE及PAS染色PAS染色PAS染色PAS染色HE染色肾组织Masson及PASM染色Masson染色Masson染色PASM染色肾组织刚果红染色刚果红染色高锰酸钾刚果红染色肠粘膜—刚果红染色刚果红染色高锰酸钾刚果红染色肾组织电镜检查免疫荧光检查肾小球κ链染色或λ链染色阳性血管壁κ链染色或λ链染色阳性A蛋白阴性肾组织轻链染色肠粘膜—轻链染色ＡＬ型淀粉样变性预后平均存活期为12个月合并骨髓瘤中位生存期只有5个月伴充血性心力衰竭患者的仅为4个月生存预后危险因素分析单因素分析多因素分析HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值年龄1.04（1.02-1.06）0.0001.02（1.01-1.04）0.042性别1.58（1.07-2.37）0.0261.17（0.72-1.91）0.528心脏受累2.42（1.26-4.01）0.0001.71（1.08-2.69）0.022肝脏受累2.73（1.73-4.30）0.0002.27（1.34-3.83）0.002低血压2.08（1.43-3.02）0.0001.09（0.69-1.71）0.698肌酐1.35（1.19-1.52）0.0001.15（0.96-1.36）0.125骨髓浆细胞比例1.12（1.07-1.18）0.0001.08（1.02-1.15）0.012治疗与否0.41（0.28-0.60）0.0000.39（0.24-0.58）0.000死亡原因心律失常、难治性低血压、多器官衰竭和胃肠道出血。一组810例原发性AL型淀粉样变性，1年内死亡占51％存活10年以上占5％，其中63％患者死于心脏疾病。治疗原则(1)减少引起淀粉样物前体蛋白的合成;(2)抑制淀粉样纤维的合成(3)抑制淀粉样物质在细胞外沉积(4)促进已形成的沉积物溶解治疗方案1

MP方案马法兰＋强的松VAD方案长春新碱＋阿霉素＋地塞米松秋水仙碱可阻断淀粉样物质的合成并促进排泄治疗方案2自身骨髓移植或自体干细胞移植干细胞移植>1000例减少前体蛋白:口服马法兰和强的松1. Skinneretal,AmJMed1996 中位存活时间 --马法兰/强的松/秋水仙碱 12月 --秋水仙碱 7月 2. Kyleetal,NEJM1999 中位存活时间 --马法兰/强的松 18月 --马法兰/强的松/秋水仙碱 17月 --秋水仙碱 8月

Figure1Studyschema.

Huangetal.BMCMedicine2014,12:2/1741-7015/12/2Figure2Progressionfreesurvivalandoverallsurvival.(A)ThePFSofthetwogroups;(B)theOSofthetwogroups;(C)therenalsurvivalratesofthetwogroups;and(D)TheOSofallpatientsbasedontheMayocardiacstagingsystem.探索性的治疗方案免疫吸附？血浆置换？多发性骨髓瘤肾病

（multiplemyeloma）

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞系异常增生的恶性疾病主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常肾脏受累常见，大量轻链形成可导致骨髓瘤肾病－管型肾病流行病学MM占所有肿瘤的1%，约占血液系统肿瘤的10%我国MM发病率也呈逐年升高趋势，中位发病年龄为56.3岁，发病高峰为50~65岁，男女比2.4:1。肾脏受累84.1%，蛋白尿72.9%，ARF15.7%，CRF54.1%。发病机制游离轻链的肾损害

轻链对近曲小管上皮细胞的直接毒性管型阻塞学说与管型肾病白细胞介素－6与MM的肾损害其他

活化细胞因子、高钙血症、高尿酸血症、高凝倾向、脱水、NASIDs、ACEI等药物

临床表现一.肾外表现浸润性表现：造血系统：贫血、骨痛、髓外浸润、神经系统:异常M蛋白相关症状：感染、出血倾向、高凝倾向、淀粉样病变临床表现二.肾脏损害蛋白尿：小分子蛋白尿，发生率60%~90%,无血尿。肾病综合征：不常见，但并发肾脏淀粉样病变（AL型）或轻链沉积病（LCDD）常有NS，无高血压。慢性肾功能不全：慢性肾小管功能不全：急性肾功能不全：代谢紊乱：高钙血症、高尿酸、实验室检查血象和骨髓象血清和尿M蛋白放射学检查：平片广泛骨质破坏，磁共振/PET-CT其他：高钙血症、AKP升高、高尿酸血症、尿液异常（B-J蛋白）等肾脏病理肾小管间质病变：管型肾病、骨髓瘤管型、慢性间质性肾炎肾小球病变：淀粉样病变（AL型）轻链沉积病增生性肾小球病变

诊断国内诊断标准：1.骨髓浆细胞增多>15%，如有异常浆细胞，浆细胞>10%即可；2.血中大量M蛋白或尿中检出单克隆LC；3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松骨髓瘤分期、分型：治疗常规化疗：大剂量化疗联合干细胞移植：HDT+ASCT异基因移植：无肿瘤细胞干扰素治疗新进展：沙利度胺（反应停）蛋白酶体抑制剂：Bortezomib（万珂）治疗肾脏损害的治疗

去除加重肾损害的因素充分饮水碱化尿液防治高钙血症降低高尿酸血症抑制T-H蛋白分泌血液净化肾移植预后自然病程：6~12月有效化疗：中位生存期3~4年HDT+ASCT效果更好

单克隆免疫球蛋白沉淀病

（MonoclonalImmunoglobulinDepositionDisease)单克隆免疫球蛋白沉淀病

MIDD是一组浆细胞异常增生性疾病，异常浆细胞产生过多的轻链和/或重链在全身组织沉积引起。根据沉积成分不同，MIDD分为轻链沉淀病（LCDD）、轻链和重链沉淀病（LHCDD）、重链沉淀病（HCDD）轻链沉淀病

（LightChainDepositionDisease)LCDD由异常浆细胞产生过多的轻链（κ，λ）在全身组织沉积所致。发病机制不清楚。肾脏为LCDD最先累及的器官，累及肾脏称轻链肾病（lightchainnephropathy,LCN）。(一)、临床表现发病年龄多>40岁，男性>女性肾脏表现蛋白尿伴或不伴镜下血尿，偶有肉眼血尿肾病综合征血压正常或有轻、中度升高肾功能衰竭，几乎诊断时均已出现慢性间质性肾炎（约半数患者）尿液酸化、浓缩功能障碍尿钠、尿钾排泄

可累及近端小管，肾性糖尿，尿碳酸氢盐丢失高血压不常见，很少发生严重高血压尿蛋白电泳：小管性蛋白尿可伴血尿（镜下或肉眼）(二)、肾脏病理肾小管间质：光镜：肾小管基底膜增厚，部分外侧面类似线带样改变，呈双层多染性；骨髓瘤管型少见；间质纤维化。

肾小球：光镜：

程度轻重不一，小球体积多增大，系膜基质增宽、系膜结节性硬化，典型如同KW结节状改变，PAS阳性，刚果红染色（-）。小球基底膜增厚。很少有毛细血管内/外增生性改变。IF：

部分病例轻链或肾小球系膜结节内沉积。肾血管：小动脉和小叶间动脉异常物质管壁沉积，刚果红（-）极少情况下，LC和轻链型淀粉样变（AL）同时存在。

肾小管间质（续）：IF：

特异性游离轻链(3/4)或(1/4)沿肾小管基底膜沉积。

轻链在肾小管基底膜沉积为确诊依据电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积，沉淀物无原纤维状结构。(三)、实验室检查骨髓穿刺和活检：浆细胞多<10%（MM除外）血、尿免疫蛋白电泳：部分可示

M单株峰血、尿游离轻链：可增加（不作为确诊依据）低γ球蛋白血症(四)、诊断确诊依赖肾活检：轻链沿肾小管基底膜沉积。可单独发生，亦可合并MM或巨球蛋白血症。LCDD与AL均与免疫球蛋白轻链及其片段有关LCDD：75%为型，25%为型

AL：主要为型(五)、鉴别诊断LCDD需与其它病理呈系膜结节性硬化疾病相鉴别。临床需与AL鉴别。小球结节性病变的鉴别诊断糖尿病肾病（DN）LCDD、HCDD、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症膜增生性肾小球肾炎纤维性肾小球病、免疫触须样肾小球病

光镜下均呈小球结节性改变，鉴别依靠临床、电镜及一些特殊检查轻链肾病与轻链型淀粉样变鉴别要点轻链肾病轻链型淀粉样变肾脏受累单一首发，其次肝、心等肾脏受累时其它脏器已累及肾外改变肝肿大、门脉高压巨舌、肝脾肿大、心脏增大心脏增大、神经系统神经系统、关节临床表现相同相同伴发MM或WM相同相同肾脏病理肾小管基底膜增厚淀粉样物质沉淀系膜结节性硬化刚果红（-）刚果红（+）IF肾小管、系膜结节轻链沉积抗AA（-）EM细颗粒状沉淀物原纤维状沉淀物诊断肾穿刺肾穿刺或直肠活检治疗MP、VADMP、VAD预后相对差差(六)、治疗LCDD合并多发性骨髓瘤，按照骨髓瘤治疗单纯LCDD，根据病情轻重决定治疗方案化疗：同轻链型淀粉样变，MP、VAD方案疗效不肯定终末期肾衰：替代治疗肾移植：常复发骨髓或外周血干细胞移植重链沉淀病

（HeavyChainDepositionDisease)HCDD仅有单克隆重链在全身组织沉积。免疫球蛋白重链有5种（γ、α、μ、ε、δ），HCDD中沉积重链以γ最常见，其次α。沉积重链有CH1功能区的缺失。临床、肾脏病理（光镜、电镜）表现与LCDD相似，诊断依靠肾组织免疫荧光。诊断依靠IF：单克隆重链（多数γ）在肾小管