ARB作用机制和临床应用

ARB作用机制及其临床应用ARB作用机制和临床应用第1页肾素-血管担心素系统(RAS)传统RAS含义是血管担心素原在肾素作用下形成十肽血管担心素I(AngI),AngI在ACE作用下转换成八肽AngII,

AngII再作用于它特异性受体,引发氧化应激,血管收缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压升高,重塑等一系列病理作用.ARB作用机制和临床应用第2页ARB作用机制和临床应用第3页

血管担心素原AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体Ang-(1-7)血管收缩,增殖基质形成,醛固酮分泌血管舒张,抗增殖,凋亡?血管完整性AT(1-7)受体血管舒张,抗增殖ACEACE无活性肽肾素肽链内切酶当前认识RAS系统全貌ARB作用机制和临床应用第4页激肽释放酶-激肽系统(KKS)KKS系统:激肽原在激肽释放酶作用下生成缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列腺环素,内皮衍生超极化因子和tPA,引发血管扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗AngII不良反应.ARB作用机制和临床应用第5页激肽原激肽释放酶缓激肽BKB2受体血管扩张,NO前列腺素EDHF无活性肽ACEARB作用机制和临床应用第6页血管担心素II形成路径1.ACE路径2.非ACE路径:激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶路径3.非肾素路径ARB作用机制和临床应用第7页AngII产生路径AngAngIAngIIRenin肾素样酶ACEtPA组织蛋白酶GBK释放酶型丝氨酸蛋白酶糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶ARB作用机制和临床应用第8页血管担心素II受体AT2AT1AT3胎儿组织普遍表示

在成人组织和修复过程独特血管舒张

抗增殖

抗生长

凋亡

分化

神经元再生

抗氧化普遍表示血管收缩醛固酮分泌肾素抑制肾小管钠再吸收血管加压素分泌

细胞肥厚和生长

钙转运

促纤维化

促进氧化和炎症?AT4在兔,豚鼠脑心脏表示,刺激内皮细

胞分泌PAI-1,维持血管完整性ARB作用机制和临床应用第9页血管担心素II和靶器官损害AIIAT1受体动脉粥样硬化血管收缩,血管增厚内皮功效失调LV肥厚纤维化,重构心肌凋亡GFR下降蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化卒中高血压心肌梗死心力衰竭肾功衰竭死亡ARB作用机制和临床应用第10页血管担心素II受体阻滞剂(ARB)ARB能与ACE,非ACE路径产生AngIIAT1受体特异性结合,对AngII不良反应阻断比ACEI更直接.应用ARB之后引发AngII升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利作用,而对缓激肽系统影响较小.ARB作用机制和临床应用第11页血管担心素原AngIAngIIAT1AT2AT3AT4ACE激肽原缓激肽BK2受体无活性肽Ang(1-7)AT(1-7)受体ACE无活性肽ARBACEIACEI血管扩张NOARB作用机制和临床应用第12页ARB和ACEI比较1.ACEI抑制了全部AT1,AT2受体效应,同时加强了KKS作用,缓激肽降解降低,ACE对B2受体抑制作用减弱,B2受体对BK敏感性升高,Ang(1-7)升高;2.ARB则完全阻断AngII与AT1受体结合,增强了AT2受体后效应,AT2受体活化可使激肽释放酶活性升高,缓激肽水平升高(程度较ACEI显著弱)ARB作用机制和临床应用第13页ARB与ACEI比较及ARB优势二者都有不一样点相同降压效果相同抑制ECM生成抗动脉粥样硬化促进ECM降解抑制各种促炎症因子表示ARB有没有与伦比耐受性对内皮素抑制更显著不受ACE基因多态性影响对肾功效影响较小ARB作用机制和临床应用第14页ARB临床应用ARB作用机制和临床应用第15页1.ARB在高血压治疗中作用ARB降压效应发挥是经过双重机制实现,即经过抑制AII系统中AT1受体及刺激AT2受体.

1.经过与AT1受体结合,完全阻断AngII直接收缩血管作用(包含非ACE路径生成AII),降低外周血管阻力;2.经过激活AT2,能够经过内皮细胞起源缓激肽和前列腺素释放而介导血管扩张剂NO生成.3.经过抑制醛固酮分泌,抑制肾小管水钠重吸收,使血压下降;4.经过抑制II促血管平滑肌细胞,心肌细胞增殖作用,预防血管壁增厚和心肌肥厚;5.经过拮抗AII血管交感神经兴奋作用,抑制中枢或外周交感神经系统,ARB作用机制和临床应用第16页理想降压药应该含有良好降压疗效和靶器官保护作用.而ARB作为一个新型降压药品,含有高选择性和特异性,能够高效,平稳控制血压.与其它降压药比较研究提醒,在降压效果方面,ARB同CCB,β受体阻止剂等含有一样降压效果.而ARB却含有更加好靶器官保护.ARB作用机制和临床应用第17页LosartanIntervention

For

Endpoint

Reductionin

HypertensionStudy,LIFE-入选人数9193性别男46%平均年纪66.9入选条件以前接收治疗/未接收治疗160-200/95/110mmHg试验设计多中心随机双盲药品Losartanvs阿替洛尔治疗时间6个月药品调整,5年稳定剂量ARB作用机制和临床应用第18页LIFE研究主要结论与阿替洛尔相比,

Losartan治疗高血压益处:1.降低心脑血管发病率和心脑血管死亡13%2.降低脑卒中发病率25%3.降血压作用相同ARB作用机制和临床应用第19页2.ARB在心力衰竭治疗中应用ARB作用机制和临床应用第20页慢性收缩性心力衰竭标准治疗药品ACEIβ阻滞剂+利尿剂+地高辛+控制容量减慢病变进展ARB作用机制和临床应用第21页Val-HeFT和CHARM试验评价:在最正确治疗基础上(ACEI/β-阻滞剂/利尿剂/地高辛)加用颉沙坦/康德沙坦,能否深入降低死亡率和病残率.ARB作用机制和临床应用第22页结论1.ARB治疗慢性收缩性心衰是有效,显著降低心血管病死亡和病残,不过未证实相当于或是优于ACEI,所以作为心力衰竭二线药品地位得到确立.2.ACEI和ARB适用有相加效益.3ARB,ACEI,β阻滞剂三者适用可能是安全4.ARB能够用于不能耐受ACEI患者.ARB作用机制和临床应用第23页3.ARB在肾脏疾病中应用1.血流动力学作用:能扩张出球小动脉>入球小动脉,降低球内高压.2.降低蛋白尿:AngII能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质通透性,ARB能够改进肾小球滤过膜选择通透性.3.ARB还能够抑制细胞增殖,肥大,降低肾小球细胞外基质蓄积.4.促进尿酸排泄,降低血尿酸水平.流行病学研究提醒,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件发生先兆.LIFE试验分析发觉,氯沙坦降低终点事件发生风险最少部分与其降低血尿酸相关.ARB作用机制和临床应用第24页ARB和ACEI在肾脏作用比较参数ARBACEI蛋白尿尿酸肾小球滤过率高钾血症?血压下降AT2受体刺激缓激肽水平AngII水平ARB作用机制和临床应用第25页动物试验证实,特异阻断AT2受体更有益于保护肾脏结构和功效.在NDN治疗中,ARB缺乏大规模,多中心RCT研究.最近COOPERATE研究发表初步表明,ARB在NDN中可能一样含有良好肾脏保护作用.ARB作用机制和临床应用第26页4.ARB在糖尿病中应用1.ARB在糖尿病肾病中,除了降低球内压,改进滤过膜通透性以外,当前突破性研究显示，血管担心素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多），ＡＲＢ1.ARB在糖尿病恰可阻断这一过程，从而改进足突细胞功效，降低蛋白尿。

2.ＡＲＢ预防２型糖尿病可能机制有：改进胰岛血流、增强胰岛素敏感性、降低肝脏胰岛素去除以及促进脂肪细胞分化。ＡＲＢ可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，所以增加了胰岛素受体数量，从而深入增加胰岛素敏感性。

3.替米沙坦分子结构与过氧化物增殖活化受体（ＰＰＡＲγ）激动剂吡格列酮相同，能部分激动ＰＰＡＲγ，是唯一可同时阻断ＡＴ１受体和激动ＰＰＡＲγ受体ＡＲＢ。它不但增加了胰岛素敏感性，还可能改进胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能含有主要意义。

ARB作用机制和临床应用第27页

BenefitofARBindiabets:importantfingdingsof3majorclinicaltrials1.RENAAL()-losartancomparedtoplaceboreducedtheriskofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure.2.IRMAII()-higherdosesoftheirbesartanreducedtheriskofprogiessionofrenalinsufficiency.3.IDNT()-irbesartancomparedtotheCCBprovidedbetterrenalprotectioninhypertenhsiontype2diabeticsreducingthechanceofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure.ARB作用机制和临床应用第28页ADA指南年,美国糖尿病学会(ADA)制订糖尿病治疗指南指出:1型糖尿病伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿者不论有没有高血压,均应首选ACEI类药品;2型糖尿病合并高血压并伴有微量蛋白尿或临床蛋白尿者,应首选ARB类药品治疗;假如一类药品不能耐受,可选择另一类代替。ARB作用机制和临床应用第29页ARB和ACEI联合应用ADA推荐将ARB作为2型糖尿病患者肾脏保护首选药品.不过这一提议没有考虑心脑血管保护.最近一项MICRO-HOPE研究证实，糖尿病患者(97%为2型糖尿病)使用血管担心