团队合作优化抗菌治疗

抗菌药品合理用药概念3R标准：适当有指征病人（Rightpatient）适当抗生素（Rightantibiotic）适当时间--早期治疗和适当疗程（Righttime）3D标准：Drug，Dose，Duration不过，在合理用药中，伴随临床耐药/多重耐药问题日益尖端，各种新药不停涌现，个体化治疗提倡，显然既往“合理用药”己经不能完全满足现有抗菌治疗要求。优化抗菌治疗概念应运而生。团队合作优化抗菌治疗第1页优化抗菌治疗2RDM：Rightpatient（有指征病人）

Rightantibiotic（适当抗生素）

Dose（适当而足夠剂量和给药次数）

Duration（适当疗程）

Maxima1outcome（尽可能好疗效）

Minimalresistance（尽可能低耐药）2RDM结果自然是医疗费用下降。优化抗菌治疗强调不但是选取适当药品，而是优选药品。优化抗菌治疗主要理论依据是抗菌药品药动学/药效学（PK/PD）研究结果

意大利研究显示：失败率病死率平均住院时间PK/PD调整治疗组17．5%4．9%11天未按PK/PD用药组31．9%10．1%16天团队合作优化抗菌治疗第2页抗生素选择时需考虑原因药品感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌去除患者依从性耐受性耐药产生团队合作优化抗菌治疗第3页以病人为中心团体合作团队合作优化抗菌治疗第4页合理用药基本标准及早确立致病原熟悉药品特征(抗菌特征、药动学特征、不 良反应等)病人情况(生理特点、肝肾功效、免疫情况)防止滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、 联适用药)正确给药方案团队合作优化抗菌治疗第5页抗菌治疗标准尽早开始经验治疗（留取血标本后）依据细菌药敏调整用药尽可能采取杀菌剂，必要时采取有效药品联合中重度疾病治疗初必须静脉给药，确保药品吸收剂量大于普通治疗量，疗程宜较长，普通体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长团队合作优化抗菌治疗第6页（一）给药方案选择选择药品种类和给药方案时，必须兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效最主要指标团队合作优化抗菌治疗第7页临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）时间（t）过程关系临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）关系近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中量-效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如T＞MIC），以优化给药方案团队合作优化抗菌治疗第8页

评价药效作用主要指标1、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC/MBC）用于比较不一样药品药效强度。MBC/MIC值比较靠近时,说明该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌百分率曲线以MIC试验中药品浓度为横座标，累积抑菌百分率为纵座标描记量效曲线，可用于比较不一样抗菌药品效价强度。团队合作优化抗菌治疗第9页

3、杀菌曲线是抗菌药品药效动力曲线。以药品作用时间为横座标，以细菌计数为横座标描记时效曲线。

曲线普通分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长久。可比较不一样抗菌药品杀菌速度和连续时间。4、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应团队合作优化抗菌治疗第10页（二）抗生素药效学与药代动力学

PK/PD—药代条件下药效

PARAMETERSPK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MIC，Cmax/MICT>MIC

团队合作优化抗菌治疗第11页决定剂量依赖性疗效关键参数

8-10与临床疗效相关PK/PD参数团队合作优化抗菌治疗第12页依据PK/PD抗菌药品分类时间依赖性与时间相关，但抗菌活性连续时间较长对致病菌杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间亲密相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药

主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MIC和t1/2主要参数T>MIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC浓度依赖性团队合作优化抗菌治疗第13页药代动力学与药效动力学(PK/PD)

依据PK/PD，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与铜绿假单胞菌*)，>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:T>MIC：药品浓度超出MIC时间时间浓度CmaxMICCmax/MICT>MIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.;45:2793-2796团队合作优化抗菌治疗第14页效量时ADR量时PK、PD、ADR相结合团队合作优化抗菌治疗第15页

第一大类：

时间依赖型杀菌作用特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,

杀菌范围主要依赖于接触时间超出MIC时间是与临床疗效相关主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环

（红、克）团队合作优化抗菌治疗第16页T>MIC模式图时间（H）抗菌MICT>MIC血药浓度（mg/L）T>MIC给药间隔(h)x100%=?药品浓度－时间曲线T>MIC(h)T>MIC大于给药间隔40%，则可到达大于85%临床疗效团队合作优化抗菌治疗第17页时间依赖型抗生素

杀菌和弱-中等程度连续效应杀菌和强连续效应PK/PD参数T﹥MICAUC﹥MIC抗菌药品β-内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑

注：PK=药代动力学PD=药效学T=时间MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积中国抗感染化疗杂志：177团队合作优化抗菌治疗第18页青霉素半衰期仅0.5h，它消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。团队合作优化抗菌治疗第19页

长半衰期时间依赖型抗菌药品，能够一日一次。

如头孢曲松半衰期为8h，能够一日一次给药。

如阿奇霉素半衰期长达35-48h，一日一次，也有些人主张可隔日一次。

团队合作优化抗菌治疗第20页特点：抗菌活性随药品浓度提升而加强。细菌与超出MIC抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证实Cmax/MIC为10左右为最正确治疗参数对革兰阳性、阴性菌均含有PAE（0.75～7.5hr）。第二大类:

浓度依赖性抗生素团队合作优化抗菌治疗第21页团队合作优化抗菌治疗第22页低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可防止耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次浓度依赖性抗生素特点团队合作优化抗菌治疗第23页（三）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷给药方案依据药效学取决于PD和PK相结合浓度指标，确保使Cmax/MIC>8～12，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提升，从而增加疗效和降低适应性耐药氨基糖苷耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以降低给药次数可降低耳、肾毒性药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1次/d给药方案优越性。团队合作优化抗菌治疗第24页（四）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮给药方案以喹诺酮为代表浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用指标，但更适适用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效指标抗革兰阴性菌普通要求AUC/MIC>125～250，其体内药效高且耐药率低，所以应降低给药次数但喹诺酮中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要依据病人耐受性适当选择给药方案团队合作优化抗菌治疗第25页年喹诺酮药品对常见阴性菌敏感性药品大肠肺克阴沟铜绿鲍曼不动嗜麦环丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替488787768589团队合作优化抗菌治疗第26页（五）时间依赖性β内酰胺类

给药方案β内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度到达并维持超出MIC时间占两次给药时间间隔τ百分比，要求其比值>40％所以应一日屡次给药，使其有效时间尽可能延长团队合作优化抗菌治疗第27页惯用β内酰胺类抗菌药半衰期分类代表性品种T1/2(h)τ（h)无广谱PAEβ-内酰胺类阿莫西林氨曲南，头孢唑林头孢噻肟头孢曲松11～2>2>8881224有广谱PAEβ-内酰胺类碳青霉烯类糖肽类红霉素≥16412128团队合作优化抗菌治疗第28页注意抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药品去除后，细菌生长依然受到连续抑制效应。PAE机理可能因药品去除后，药品在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE相当于试验组与对照组细菌恢复对数生长久时间差。PAE影响原因细菌种类和接种量、抗菌药品种类和浓度、细菌与药品接触时间、联适用药等。团队合作优化抗菌治疗第29页抗生素后促白细胞效应（PLAE）细菌与抗菌药品短暂接触后，产生非致死性损伤，因为细菌形态改变，可增加吞噬细胞识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药品与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

团队合作优化抗菌治疗第30页注意MPC-防细菌变异浓度MPC（MutantPreventionConcentration)药品临界浓度值，高于该值，选择性耐药变异菌株增殖发生率很小试验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在到达根除感染目标同时，兼顾预防耐药性产生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.,p.433-438团队合作优化抗菌治疗第31页注意药品组织渗透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

团队合作优化抗菌治疗第32页Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem 30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15团队合作优化抗菌治疗第33页抗菌药在CSF中浓度

脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSf浓度≧MICCSf浓度≧MICCSf浓度<MICCSf中浓度难测

氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他啶苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋辛两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5－FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古团队合作优化抗菌治疗第34页组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔 大多药品可入，除包裹积液或脓稠团队合作优化抗菌治疗第35页（六）给药时机选择危重急症强调尽早开始合理治疗或快速给予适当治疗CAP强调不做细菌培养和药敏，早期开始经验治疗（最好4h之内）如ＣAP延缓应用适当抗菌治疗24h，死亡危险增加7.7倍团队合作优化抗菌治疗第36页（七）抗菌药联合方案选择团队合作优化抗菌治疗第37页抗菌药联合应用有两个目标为了应对耐药菌和/或增加疗效为了扩大抗菌谱覆盖全部可能病原菌抗菌药联合应用要有明确指征，如单一药品不能控制危重感染等团队合作优化抗菌治疗第38页１．应对耐药菌和/或增加疗效联合为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以取得协同或相加作用，最好联合方案是联合不一样作用机制抗菌药品，即联合作用于不一样靶位抗菌药，即选择不一样作用机理抗菌药进行联合团队合作优化抗菌治疗第39页抗MRSA联适用药治疗MRSA引发肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导标准中，病原治疗宜选药品多采取万古霉素±磷霉素或万古霉素±利福平团队合作优化抗菌治疗第40页万古霉素和磷霉素联用：都属于破坏细菌细胞壁合成杀菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌耐药万古霉素与利福平联用：前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻