先天性代谢病教案

1先天性代谢病教案第1页2内容提醒先天代谢病类型几个疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病遗传方式。

氨基酸代谢病：白化病PKU

糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症

嘌呤代谢病：自毁容貌综合征

受体蛋白病：家族性高胆固醇血症先天性代谢病教案第2页319，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺点”著名汇报，他公布了四种人类罕见疾病：

尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症开拓性研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺点”概念提出先天性代谢病教案第3页4

尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸本身氧化形成产物沉淀所致）先天性代谢病教案第4页5临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，因为尿黑酸增多，并在结缔组织中从容，而造成褐黄病（ochronosis），假如累及关节话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。先天性代谢病教案第5页6推测病因

代谢转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa↓尿黑酸↑—//→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出先天性代谢病教案第6页7试验分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）→无尿黑酸检出先天性代谢病教案第7页8证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假设50年后被证实：患者肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸深入代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶

酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸

↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸先天性代谢病教案第8页9先天性代谢病教案第9页10先天性代谢病教案第10页11尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症展现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一个罕见隐性性状表现提供了条件是第一个被确认常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异酶产物所必需，这是关于基因经过编码酶施加其影响最初线索。所以Garrod工作预言了“一个基因一个酶”假说。基因定位：3q21—23AR先天性代谢病教案第11页12二、先天代谢缺点产生机制

1、

酶活性异常遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调整基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。先天性代谢病教案第12页13代谢异常机理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代谢旁路开放先天性代谢病教案第13页14二、先天代谢缺点代表疾病氨基酸代谢病：PKU白化病尿黑酸尿症糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症先天性代谢病教案第14页15苯丙酮尿症发病步骤：酶缺乏造成旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位：PAH基因12q24.1全长90Kb，13个外显子，12个内含子。

当前已发觉近200种错义突变☆（一）经典苯丙酮尿症先天性代谢病教案第15页临床症状：

本病经经典以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味“鼠尿味”

黑色素生成降低，患者毛发和皮肤颜色浅

血液中高苯丙氨酸抑制5-羟色胺脱羟酶活性，造成5-羟色胺合成降低影响大脑发育，患儿智力低下。

治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以防止神经系统损伤，降低智力损害

生化伎俩可作新生儿筛查先天性代谢病教案第16页17先天性代谢病教案第17页18苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢先天性代谢病教案第18页19先天性代谢病教案第19页20（二）恶性（非经典）苯丙酮尿症先天性代谢病教案第20页21苯丙氨酸经羟化反应生成酪氨酸时，苯丙氨酸羟化酶需要辅助因子四氢生物蝶呤，在苯丙氨酸羟化反应中转变成醌式二氢生物蝶呤。醌式二氢生物蝶呤在二氢生物蝶呤还原酶作用下还原为四氢生物蝶呤。恶性（非经典）苯丙酮尿症因为患者缺乏二氢生物蝶呤还原酶，不能将醌式二氢生物蝶呤还原为四氢生物蝶呤，即使存在苯丙氨酸羟化酶，但缺乏辅助因子四氢生物蝶呤，苯丙氨酸无法经过羟化反应生成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引发恶性（非经典）苯丙酮尿症。四氢生物蝶呤是酪氨酸生成多巴，再生成黑色素、肾上腺素，色氨酸生成5-羟基色胺必需辅助因子所以，二氢生物蝶呤还原酶和二氢叶酸还原酶缺乏，除了使血液中苯丙氨酸升高，同时使多巴、多巴胺、5-羟基色胺等降低，从而引发一系列神经系统症状。二氢生物蝶呤还原酶基因定位：4p15.31先天性代谢病教案第21页22白化病Albinism发病步骤：酶缺乏造成代谢终产物缺乏遗传方式：AR（绝大多数病例）、XR、AD缺乏酶：酪氨酸酶，造成终产物黑色素缺乏遗传方式：存在遗传异质性，多数为AR，其次XR,少数为AD遗传基因定位：眼皮肤白化病：I型：11q14-q21II型：15q11.2-q12

眼白化病：Xq26.1-q27.1

☆先天性代谢病教案第22页23该病类型：1.眼皮肤白化病：①

眼皮肤白化病I型，酪氨酸酶缺乏，无活性；

②眼皮肤白化病II型，酪氨酸酶有活性，酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病。2.眼白化病眼睛缺乏色素先天性代谢病教案第23页24临床症状：

皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物含糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌先天性代谢病教案第24页25白化病Albinism先天性代谢病教案第25页

That’sallforthecourse，than