胃癌靶向治疗新进展

胃癌靶向治疗进展

王斌胃癌靶向治疗新进展第1页肿瘤生长关键机制连续血管生成侵袭&转移促进肿瘤炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制防止免疫摧毁细胞能量异常连续增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

Mar4;144(5):646-74.胃癌靶向治疗新进展第2页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第3页晚期胃癌患者中位生存期(月)NEnglJMed;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol;20:666-673.BangYJ,etal.Lancet;376:687-697.靶向治疗出现

使晚期胃癌患者生存期大幅提升1年胃癌靶向治疗新进展第4页因为靶向治疗普及，年NCCN指南

在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”靶向治疗不停进步使胃癌全身治疗不再是单纯化疗年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”说法全部替换为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗胃癌靶向治疗新进展第5页年ToGA研究成功

宣告胃癌治疗进入分子靶向时代BangYJ,etal.Lancet.;376(9742):687-97.

时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组[卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）]和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。当前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗推荐均是基于ToGA研究胃癌靶向治疗新进展第6页Ramucirumab在年

成为纳入NCCN指南第二种靶向治疗药品CharlesS,etal.Lancet;383:31–39.WilkeH,etal.JClinOncol;32(3_suppl):AbstractLBA7.药品研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗VEGF血管靶向药品Ramucirumab

在晚期胃癌二线治疗中取得阳性结果年开始NCCN指南将ramucirumab±紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗1类优选方案胃癌靶向治疗新进展第7页REGARD研究

RAM单药显著延长OS达1.4个月CharlesS,etal.Lancet;383:31–39.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAMvs.抚慰剂5.2个月vs.3.8个月OS显著延长1.4个月一项国际多中心，随机，双盲，抚慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲29个国家，119个中心进行，时间年10月6日至年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接收RAM或抚慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS胃癌靶向治疗新进展第8页RAINBOW研究

RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月WilkeH,etal.JClinOncol;32(3_suppl):AbstractLBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p＜0.0001p＜0.0001延长超出2个月一项全球性，抚慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：年12月~年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展转移性胃或EGJ腺癌，随机接收RAM+P或抚慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS胃癌靶向治疗新进展第9页胃癌靶向治疗III期临床研究分子靶向药品分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最正确支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性:IHC3+或FISH+胃癌靶向治疗新进展第10页内容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治疗新进展第11页内容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治疗新进展第12页RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比抚慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展转移性胃或胃食管结合部腺癌疗效——年纪亚组分析RAINBOW:Aglobal,phase3,double-blindstudyoframucirumab(RAM)pluspaclitaxel(PTX)versusplacebo(PL)plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst-lineplatinum-andfluoropyrimidine-containingcombinationtherapy—Anage-groupanalysis.KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治疗新进展第13页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第14页以VEGF/VEGFR通路为靶点药品阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib胃癌靶向治疗新进展第15页研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者接收铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展ECOGPS≤1N=665RAM8mg/kgd1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=330抚慰剂d1,15+PTX80mg/m2IVd1,8&1528D/cycleN=335R1:1胃癌靶向治疗新进展第16页研究结果（按不一样年纪组进行比较）＜65岁≥65岁中位年纪(范围)56(25-64)岁70(65-84)岁治疗组RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123结果中位OS(月)8.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS(月)2.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治疗与年纪交互检验结果显示，OS(P=0.3712)与PFS(P=0.1776)无显著性差异ORR28%14%27%20%KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治疗新进展第17页安全性：≥3级不良事件KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11两个年纪亚组中，RAM+PTX组≥3级AE发生率均较高但从整体来看两个年纪亚组≥3级AE发生率相同年纪组＜65岁≥65岁≥3级不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX总体不良事件(%)79648560中性粒细胞降低36164924白细胞降低156227高血压12*2*19*4*中性粒细胞降低发烧2.0*仅3级胃癌靶向治疗新进展第18页研究结论RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年纪亚组中OS、PFS和ORR改进均相同两个年纪亚组中，安全性相同，尽管≥65岁亚组中，≥3级中性粒细胞降低和白细胞降低发生率相对较高KeiMuro,etal.ASCOGIAbs11胃癌靶向治疗新进展第19页阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究—来自中国突破性研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层原因：依据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性RASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第20页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第21页以VEGF/VEGFR通路为靶点药品阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib胃癌靶向治疗新进展第22页在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

阿帕替尼

----抚慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组mOS较抚慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)抚慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第23页在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m——

阿帕替尼

----抚慰剂+CensoredLogrankP=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组mOS较抚慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)抚慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第24页在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m——

抚慰剂——

阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)抚慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组mPFS较抚慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第25页在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m——

抚慰剂——

阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)抚慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组mPFS较抚慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第26页阿帕替尼有效控制肿瘤进展

显著优于抚慰剂组*客观缓解率（ORR）:包含CR和PR病例

**疾病控制率（DCR）:包含CR、PR和SD病例疗效指标阿帕替尼组抚慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第27页1-4级不良反应发生率非血液学试验组(n=176)对照组(n=91)P值蛋白尿47.73%16.48%<0.0001高血压35.23%5.49%<0.0001手足综合症27.84%2.20%<0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544γ-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO.Abstract#4003不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞降低40.34%8.79%<0.0001中性粒细胞降低37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血红蛋白降低25.00%24.18%1.0000胃癌靶向治疗新进展第28页3/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值非血液学不良反应手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028总胆红素升高7.39%6.59%1.0000血液学不良反应粒细胞降低5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO.Abstract#4003胃癌靶向治疗新进展第29页小结艾坦（阿帕替尼）--精准强效，全球首个晚期胃癌口服抗血管生成药品艾坦对VEGFR-2含有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降靠近40%阿帕替尼不良反应可预期、可耐受，可控制。胃癌靶向治疗新进展第30页内容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治疗新进展第31页曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCROGC-06）MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS-1aloneinelderlypatientswithHER-2positiveadvancedgastriccancer(JACCROGC-06).ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治疗新进展第32页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第33页研究设计S-1剂量依据BSA调整，D1-28：BSA<1.25m2：80mg1.25m2

≤BSA<1.5m2：100mg1.5m2

≤BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kgD1D22（初始8mg/kg）主要终点：ORR（统计学假设期望ORR为35％）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息S-1休息N=50胃癌靶向治疗新进展第34页基线特征N=50N%性别男性/女性37/1374/26年纪（岁）中位（范围）71（65-85）ECOGPS0/1/233/14/366/28/6组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术否/是37/1374/26不可切/复发不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶NA胃胃食管1335226704转移部位淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2状态IHC3+ICH2+及FISH阳性36147228ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治疗新进展第35页研究结果ORRN=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95％CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95％CI）43/5086（76.4-95.6）ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106安全性N=50全部级别≥3级N%N%白细胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012贫血30601224AST上升183600ALT上升102000血胆红素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血症224436安全性N=50全部级别≥3级N%N%口腔粘膜炎183636厌食3264612恶心224400呕吐153000腹泻2550510斑丘疹102012皮肤色素从容163200疲劳153012乏力275400胃癌靶向治疗新进展第36页研究结论研究到达主要重点，ORR为40％，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是很好方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于年公布ToshikiMasuishi,etal.ASCOGIAbs106胃癌靶向治疗新进展第37页TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年纪Post-hoc分析Post-hocanalysesofoverallsurvival(OS)andprogression-freesurvival(PFS)intheTRIO-013/LOGiCtrialoflapatinib(L)incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin(CapeOx).Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治疗新进展第38页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第39页研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层原因：既往是否接收辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其它）OS结果：LAPvs.PBO=12.2vs.10.5个月

HR0.91（0.73-1.12）

p=0.3492即使未到达主要终点，但发觉在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究意在经过年纪及人群分析，寻找适合人群组织学确认晚期胃腺癌经FISH确认HER2+（当地或中心试验室）N=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1:1Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治疗新进展第40页基线特征亚洲其它地域<60岁N=107≥60岁N=86<60岁N=125≥60岁N=152ECOGPS0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好70737882胃切除术131468原发灶部位E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（从诊疗起时间），月12.1组织分级（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治疗新进展第41页研究结果不论哪个年纪组，亚洲人群接收LAP治疗PFS及OS都有改进，其中小于60岁患者改进最显著Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133OSPFS亚洲其它亚洲其它胃癌靶向治疗新进展第42页不良事件3/4级不良事件N（％）亚洲其它<60≥60<60≥60LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14）7（9）呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳01（2）1（2）1（2）03（4）11（13）6（8）恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒降低3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-JueBang,etal.ASCOGIAbs133胃癌靶向治疗新进展第43页研究结论对于亚洲患者，在不一样年纪亚组中，OS及PFS都有改进；对于其它地域患者，<60岁人群存在OS及PFS改进因为其它地域老年患者（≥60岁）OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变能够考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP相关研究胃癌靶向治疗新进展第44页即使拉帕替尼研究为阴性结果

但其它抗HER-2药品研究依然在进行中药品研究名称结果拉帕替尼晚期一线LOGIC1阴性晚期二线TYTAN2阴性JClinOncol31,(suppl;abstrLBA4001)JClinOncol32:2039-2049.AnnalsofOncology;4(4):iv38–iv121./ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1胃癌靶向治疗新进展第45页内容VEGFRHER-2C-METEGFR胃癌靶向治疗新进展第46页FOLFOX±MET抑制剂Onartuzumab

治疗晚期胃食管腺癌，随机、II期临床研究RandomizedphaseIIstudyofFOLFOX±METinhibitor,onartuzumab(O),inadvancedgastroesophagealadenocarcinoma(GEC).ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第47页胃癌治疗靶点与靶向药品WorldJGastroenterol;20:2042.细胞增殖血管生成DNASSBPARPDNADSB连续SSBPARP抑制HR缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司胃癌靶向治疗新进展第48页研究背景胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1胃癌MET过表示率约13~22%2，3Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF结合及受体激活在前期I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6胃癌患者中MET高表示VS低表示总生存41.Bray.etal.IntJCancer;132:1133-45 2.Gavine,etal.MolOncol;9:323-333.Ha,etal.ModPathol;26:1632-41 4.Toiyama,etal.IntJCancer;130:2912-215.Moss,etal.ESMO6.Catenacci,etal.CancerDiscovery;1:573-9时间(月)P=0.0001总生存率(%)1.00.20020406080100120140MET低表示组MET高表示组ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第49页研究方法依据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国30多个地域进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2iv入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+抚慰剂q2wN=61Onartuzumab抚慰剂PDPDR1：112个周期ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第50页METIHC评分（以50%为截点）MET-IHC状态METIHC评分描述阳性3≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质强染色2≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质中度染色或＜50%为强染色阴性1≥50%肿瘤细胞膜和/或细胞质轻度染色或＜50%为中度到强染色0无染色，或＜50%肿瘤细胞膜和/或细胞质染色（可合并任何染色强度）01+2+3+同时进行了以90%为截点探索性分析ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第51页MET表示*METIHC评分50%染色为阳性，探索性分析为90%染色*IHC测定使用VentanaCONFIRManti-totalc-MET(SP44)n(%)Onartuzumab+mFOLFOX6(N=58)抚慰剂+mFOLFOX6(N=57)50%截点MET2+/3+16（28）19（33）MET0/1+42（72）38（67）MET1+/2+/3+57（98）55（96）MET01（2）2（4）90%截点MET2+/3+6（10）8（14）MET0/1+52（90）49（86）MET1+/2+/3+53（91）49（86）MET05（9）8（14）ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第52页主要终点——PFS*IHC以50%为截点在MET阴性亚组中，PFSHR为0.99(95%CI

0.59-1.68)中位PFS5.95vs6.8分层HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514抚慰剂+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分层HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS

(%)抚慰剂+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-阳性人群*ManishA.Shah,etal.ASCOGIAbs2胃癌靶向治疗新进展第53页次要终点——OS*截止到.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。在MET阴性亚组中，OSHR为1.09(95%CI

0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，抚慰剂组为57.1%，(24/42，1例CR)。时间(月)中位OS10.61vs11.27分层HR1.06(95%Cl0.64-1.75)P=0.8341002040608010021354687911