化学药物制剂质量研究与质量标准制定

化学药品制剂质量研究与质量标准制订普通技术要求及指导标准黑龙江省药品检验所刘立群化学药物制剂质量研究与质量标准制定第1页序言不论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品质量研究与质量标准制订都有一定技术要求与标准，对其安全性、有效性和质量可控性要求是一致，研发根本标准都应围绕安全、有效和质量可控进行充分研究。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第2页药品质量研究与质量标准制订是药品研发主要内容之一。在药品研发过程中需对其质量进行系统、深入研究，制订出科学、合理、可行质量标准，并不停地修订和完善，以控制药品质量，确保其在使用期内安全有效化学药物制剂质量研究与质量标准制定第3页目标本讲义主要阐述质量研究基本思绪和方法，意在指导注册申请人在研制药品时能够科学、合理地利用已经有化学药品研究技术指导标准以及质量标准技术要求，对详细问题作详细分析，以确保研究系统性、科学性；从而确保质量标准合理、可行性以及对制剂质量可控性。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第4页药品质量标准建立主要包含以下过程：确定质量研究内容、进行方法学研究、确定质量标准项目及程度、制订及修订质量标准。以上过程亲密相关，相互支持。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第5页药品制剂剂型很多，中国药典2005年版收载剂型共有24种——片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第6页质量研究内容药品质量研究是质量标准制订基础，质量研究内容应尽可能全方面，既要考虑普通性要求，又要有针对性。在进行药品制剂质量研究时，应遵照中国药典收载对应制剂通则要求及制剂特征要求。药品制剂质量研究，通常应结合制剂处方工艺研究进行。质量研究内容应结合不一样剂型质量要求确定。制剂研究项目普通亦包含性状、判别、检验和含量测定等几个方面。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第7页制剂基本评价项目片剂性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、相关物质、含量胶囊剂性状、内容物流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、相关物质、含量颗粒剂性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、相关物质、含量化学药物制剂质量研究与质量标准制定第8页注射剂性状、溶液颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、相关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等滴眼剂溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、相关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、相关物质、含量软膏剂、乳膏剂、糊剂性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、相关物质、含量化学药物制剂质量研究与质量标准制定第9页口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂溶液型：性状、溶液颜色、澄清度、pH值、相关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混悬剂）、相关物质、含量乳剂型：性状、物理稳定性、相关物质、含量贴剂性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、相关物质、含量凝胶剂性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、相关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、相关物质、含量化学药物制剂质量研究与质量标准制定第10页一、性状制剂性状是考查样品外形和颜色，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊颜色进行描述。片子形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有没有印字或刻痕或有商标识号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物颜色形状均应记述。注射液普通应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液颜色应依据药品颜色色号对应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于1号稀释一倍为“无色”，介于2号以下为“几乎无色”，介于4号以下为“微黄色”，介于6号以下为“淡黄色”，介于8号以下为“黄色”。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第11页二、判别

制剂判别

通常采取灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰方法进行判别。判别试验普通最少采取二种以上不一样类方法，如化学法和HPLC法等。制剂判别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采取与原料药相同方法外，还应注意：化学药物制剂质量研究与质量标准制定第12页1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为判别，也不宜直接采取红外光吸收光谱作为判别；所以，在必要时应增订能与其同类药或化学结构近似药品相区分判别试验，以增强专属性。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第13页2、一些制剂主药含量甚微必须采取灵敏度较高、专属性较强、操作较简便方法，如液相色谱法，气相色谱法。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第14页3、因为制剂中共存药品（复方制剂）和辅料干扰，应分离除去，惯用方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下判别（包含IR法）。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第15页4、可采用与含量测定方法一致最大吸收波长或与对照品相同保留时间作为判别要求。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第16页5、对异构体药品应有专属性强判别试验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第17页三、检验制剂除应符合各自“制剂通则”中共性要求外，还应依据产品特征、工艺及稳定性考查，增订其它检验项目，例如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度（小剂量）、溶出度、释放度、相关降解产物等检验，注射剂应制订pH值、颜色、相关降解产物，注射用粉针剂干燥失重或水分、大输液重金属与不溶性微粒等检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第18页在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质量标准技术要求中强调：换发同意文号品种达不到本技术要求，应进行标准捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以及地方制剂规范）品种申报时，须对原质量标准进行必要提升修订。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第19页第一项：崩解时限崩解系指固体制剂在检验时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎胶囊壳外，应经过筛网。崩解时限主要用于易溶性药品压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂品种。崩解时限检验时记述应包含介质、崩解详细时间。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第20页崩解时限检验法片剂类型检验法时间程度普通片崩解时限15分钟内含片崩解时限30分钟内舌下片崩解时限5分钟内口腔贴片释放度应符合要求咀嚼片//分散片取2片，在20±℃100ml水中振摇，3分钟内应全部崩解并经过2号筛泡腾片崩解时限5分钟内阴道片融变时限30分钟内阴道泡腾片同泡腾片5分钟内（发泡量也应符合要求）速释、缓释或控释片释放度（第一法）应符合要求肠溶片崩解时限或释放度（第二法）应符合要求结肠定位肠溶片崩解时限应符合要求化学药物制剂质量研究与质量标准制定第21页第二项：溶出度

指药品从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在要求溶出介质中溶出速率和程度。对于难溶性药品而言，即使崩解度合格,却并不一定能确保药品快速而完全溶解出来，也就不能确保含有可靠疗效。所以，许多药品要进行溶出度检验，大大有利于对当代制剂客观评价和提升制剂质量，并已逐步取代了惯用崩解时限检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第22页溶出概况图

药品

制剂仪器

溶出介质溶出取样时间

溶解度速释制剂缓释、控释制剂迟释制剂篮法桨法其它方法不一样pH水溶液不一样类型、不一样量表明活性剂不一样种类、不一样量有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线化学药物制剂质量研究与质量标准制定第23页中、美、英、日

四国药典收录溶出度测定法化学药物制剂质量研究与质量标准制定第24页溶出度标准建立普通性指导标准一.重点用于难溶性药品，普通指在水中微溶或不溶药品；对易溶于水药品，在质量研究中亦应考查其溶出度，但溶出度检验不一定订入质量标准。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第25页二.用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相靠近口服固体制剂（包含易溶性药品）， 对后一个情况应控制两点溶出量（第1点不应溶出过多，如格列齐特片Ⅱ要求在60分钟与180分钟时溶出量分别对应为不得多于标示量50%和不得少于标示量75%）。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第26页三．溶出方法选择 第一法（转篮法）

第二法（桨法）第三法（小杯法）对于不一样药品不一样处方口服固体制剂，在制订溶出度检验方法时，应依据详细情况进行选择，目标是建立一个科学溶出度评价方法，既确保溶出结果准确、可靠，又对质量不一样制剂含有良好区分能力，方法选择普通可参考以下标准：

化学药物制剂质量研究与质量标准制定第27页一.转篮法是各国药典收载第一个溶出度试验方法，优点：对被测药品制剂来说含有一定固定位置以确保固/液界面恒定缺点：释放液经过转篮中时，药品制剂固/液界面流率不能保持恒定，且药品制剂中胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第28页二.浆法优点：能使溶出液保持层流状态缺点：不能把药品制剂固定在一个适当位置上，尤其是对于那些比重小药品制剂，悬浮制剂难控制。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第29页三.小杯法用于主药量小品种。转速普通为每分钟25—100转，稳速误差不超出每分钟±1转，溶出介质为100—250ml。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第30页四.流室法：模拟人体循环状态把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量大药品，使用转篮法和浆法存在饱和问题，可采取此法。当前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第31页方法选择普通标准a．对于非崩解型药品，宜采取转篮法。b．对于崩解型药品,在进行转篮法整个试验过程中，确保转篮网孔通透性尤为主要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性固体制剂，普通应采取桨法。c．制剂中含有难以溶解、扩散成份，普通应采取桨法。d．对漂浮于液面制剂，，普通应选取转篮法。如辅料堵塞网孔则选取桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以要求。采取小杯法时不能使用沉降篮。e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液浓度过稀，即使采取较灵敏方法仍难以进行定量测定品种。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第32页转速选择转速通常为50、75或100转／分。转篮法以不超出100转／分为宜；桨法以不超出75转／分为宜；小杯法以不超出50转/分为宜均采取低速搅拌为宜化学药物制剂质量研究与质量标准制定第33页溶出介质选择

普通来说，酸性药品采取酸性溶剂，碱性药品采取碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其pH值在要求值±0.05范围内；溶出介质应尽可能采取水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH3–8），应临用新制并经脱气处理。但因为溶出度是以溶解为理论，药品必须溶解在溶出介质中，因为有些药品在上述溶剂中溶解度很小，可加适量表面活性剂，如吐温-80，十二烷基硫酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文件依据依据，并尽可能选取低浓度，必要时应与生物利用度作参考化学药物制剂质量研究与质量标准制定第34页溶出量测定方法溶出度测定中溶出量计算，普通尽可能与含量测定方法一致；在制订方法时，应对对照溶液制备方法进行验证，以确保其完全溶解。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第35页方法建立溶出度测定方法方法学研究，按中国药典2005年版附录“药品质量标准分析方法验证”要求，对在该测定条件下线性范围、溶液稳定性、回收率、精密度等进行考查。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第36页范围系指能够到达一定准确度、精密度和线性，测试方法适用试样中被分析物高低限浓度或量区间。溶出度范围应为程度±20％；如要求程度范围，则应为下限-20％至上限+20％。对于释放度，如要求程度范围，从1小时后为20％至二十四小时后为90％，则验证范围应为90～110％。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第37页经过上述研究，确定溶出度方法，并应进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样品，作一次试验（6杯6片）统计在要求时间间隔溶出量数据列表作图，绘制时间t—累积溶出量溶出曲线，以考查同批产品溶出度均一性，应注意在选择不一样时间溶出量测定时，应尽可能选择能真实反应溶出曲线形状时间点，即溶出曲线拐点前后几点，同时溶出量程度考查，应最少到达标示量90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要求每个时间点即片与片溶出量之间RSD应控制在5%以下为宜。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第38页还应另取2批产品进行批间溶出度重现性试验，应提供测定数据和溶出曲线（见表、图）应与国外制剂或对照制剂溶出度进行对比试验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第39页综上所述，在进行溶出度研究时，不论主药是否易溶于水或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考查，方便改进工艺，主药易溶于水品种，如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出度可暂不订入质量标准中。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第40页A片（批号990904）磷酸盐缓冲液（pH7.6）溶出均一性数据取样2461015203040

溶出度时间（%）（分）片数128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7X（%）28.935.951.863.875.487.994.796.7RSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.9￣化学药物制剂质量研究与质量标准制定第41页6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010时间(分)A片(批号990904)磷酸盐缓冲液(pH7.6）溶出均一性片6片1片2片3片4片5化学药物制剂质量研究与质量标准制定第42页不一样批号A片磷酸盐缓冲液（pH7.6)溶出重现性取样时间2461015203040

(分)溶出度

(平均值)批号99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬兰BeZaLip

29.534.852.962.872.988.794.796.7

化学药物制剂质量研究与质量标准制定第43页6050403020100溶出度()%1101000908070605040302010时间(分)不一样批号A片磷酸盐缓冲液(pH7.6）溶出重现性BeZaIip990904990905990906化学药物制剂质量研究与质量标准制定第44页注意事项1.在溶出度研究中，首先应按要求对溶出度测定仪进行校正；普通来说，我国是采取“中国药品生物制品检定所”提供水杨酸校准片对仪器进行校正.2. 溶出介质体积普通应符合漏槽条件。3.应注意胶囊壳对测定产生干扰可能性，应取同批不少于6粒空胶囊(或尽可能完全除尽内容物空胶囊)，置同一溶出杯内，用溶出条件下一样体积溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试验一样分析方法测定每个空胶囊空白值，作必要校正。4.测定时,除另有要求外，每个溶出杯中只允许投入供试品1片（粒、袋），不得多投。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第45页第三项：释放度 用于检验药品从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在要求释放条件下释放速率和程度。释放度取样时间及程度确实定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考查释放曲线。通常应测定最少三批样品，考查其释放曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、Higuchi方程等）进行分析。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第46页仪器装置：除另有要求外，缓释、控释、肠溶制剂体外药品释放度试验可采取溶出度测定仪进行。透皮贴剂照中国药典附录“释放度测定法”第三法检验。介质温度：缓释、控释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32℃±0.5℃。释放介质：标准上与溶出度相同，但可依据药品溶解特征、处方要求、吸收部位等作对应调整，释放介质体积应符合漏槽条件。

化学药物制剂质量研究与质量标准制定第47页

1.控释与缓释制剂，按中国药典释放度第一法检验。 2.肠溶制剂，按中国药典释放度第二法检验。 3.透皮贴剂，按中国药典释放度第三法检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第48页在制剂质量研究中，应将释药全过程数据作累积释放率—时间释药速率曲线图。累积释放率要求到达90%以上。普通来说最少应测定三个时间取样点释放量，第一点开始0.5—2小时取样时间点（累积释放率约30%），用于考查药品是否有突释，第二点为中间取样点（累积释放率约50%），用于确定释药特征；最终取样点（累积释放率＞75%），用于考查释放量是否基本完全。此3点可用于表示体外药品释放度。时间点确实定应以生物利用度试验或相关文件资料为依据。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第49页释放度方法确定后，应最少考查3批，每批6片（粒）产品批与批之间释放度重现性，并考查同批产品，即同一批号6片（粒）释放度取样时间均一性。把测定数据作释放度—时间释药速率图，可参考溶出度所列数据表和溶出曲线图。释放度测定方法和测定结果判断应按中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》要求。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第50页第四项含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中每片（个）含量偏离标示量程度。每片（个）标示量少于20mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；因分散性差，难以混匀品种，每片（个）标示量小于25mg者，应进行含量均匀度研究。一次性用药或药效作用猛烈，主药含量稍有改变即能引发副作用药品，如甲氨喋呤片；治疗剂量与中毒剂量相靠近，安全系数小药品如地高辛避孕药也应检验含量均匀度。复方制剂应对符合上述条件组分进行含量均匀度检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第51页含量均匀度检验方法是采取以标示量为参考值二次抽样计量型方法。其操作方法和测定结果判断，应按中国药典现行版和《中国药品检验标准操作规范》要求。在研究资料中，应列出含量测定数据，并计算出A+1.80s值，如需要复试，应依据初、复试结果，计算出A+1.45s值。见表。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第52页表含量均匀度测定数据批号990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03平均含量99.1298.3898.97标准偏差S2.543.774.77A=|100–X|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.61￣化学药物制剂质量研究与质量标准制定第53页第五项相关物质药品中杂质按其理化性质普通分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其起源，杂质能够分为工艺杂质（包含合成中未反应完全反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入杂质等。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第54页有机杂质包含工艺中引入杂质和降解产物等，可能是已知或未知、挥发性或不挥发性。因为这类杂质化学结构普通与活性成份类似或具渊源关系，故通常又可称之为相关物质。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生杂质，这些杂质通常是已知，主要包含：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究技术指导标准。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第55页

制剂中相关物质与原料药不一样，主要是考查其降解产物。主要起源：制剂中活性组分；在制备工艺及贮藏过程中，因受湿度、温度、光线或因微生物作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变；聚合、潮解等改变而产生降解产物。制剂中活性组分与赋形剂、容器、密封系统反应产物。制剂经稳定性考查，如不稳定，应在质量标准中订入此项检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第56页杂质分析方法分析方法选择直接关系到杂质测定结果专属性与准确性，所以，在进行杂质研究时首要问题是选择适当杂质分析方法。经过适当分析技术将不一样结构杂质进行分离、检测，从而到达对杂质有效控制。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第57页杂质检测方法重点在于专属性和灵敏度验证。专属性系指在其它成份可能共存情况下，采取方法能准确测定出被测杂质特征。检测限是反应分析方法灵敏度一个主要指标，所用分析方法检测限一定要符合质量标准中对杂质程度要求，最低检测限不得大于该杂质汇报程度。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第58页制剂中相关物质检验方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对相关物质检验干扰；最好采取原料药、空白辅料、制剂及各自破坏样品平行考查、比对，判断是否存在辅料干扰。

化学药物制剂质量研究与质量标准制定第59页为了考查方法能否有效检测出原料药或制剂中降解产物，还可依据药品化学结构特点、制剂处方与工艺、储存条件等选取适当酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法专属性，必要时可采取二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰纯度化学药物制剂质量研究与质量标准制定第60页强制降解试验对于未知杂质分离度考查是非常必要，其目标主要是提供关于杂质（尤其是降解物）与主成份分离情况、样品稳定性及降解路径等主要信息。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第61页破坏试验程度暂无统一要求，普通以强力破坏后主成份含量仍占绝大部分为宜。要到达这种破坏程度，需要在研究过程中进行探索，先经过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件基本稳定情况，然后深入调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏时间、温度等），以得到能充分反应降解产物与主成份分离结果和图谱化学药物制剂质量研究与质量标准制定第62页有机杂质检测普通多采取HPLC法，有时也采取TLC、GC等其它方法①外标法（杂质对照品法）:法定量比较准确，采取时应对对照品进行评定和确认，并制订质量要求。②加校正因子主成份本身对照法:应对校正因子进行严格测定，仅适合用于已知杂质控制。③不加校正因子主成份本身对照法:前提是假定杂质与主成份响应因子基本相同。普通情况下，如杂质与主成份分子结构相同，其响应因子差异不会太大。④峰面积归一化法:简便快捷，但因各杂质与主成份响应因子不一定相同、杂质量与主成份量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成份积分精度及准确度不相同等原因，所以在质量标准中采取有一定不足。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第63页理想定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子主成份本身对照法二者结合。研究人员可依据实际情况选取适当定量化学药物制剂质量研究与质量标准制定第64页杂质检测数据积累是制订质量标准中杂质程度主要依据之一，它包含药品研制过程中全部批次样品（包含用于安全性、临床研究样品）杂质检测数据。检测结果应提供详细试验数据（如杂质保留时间及含量），不能笼统地表述为“符合要求”或“合格”等。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第65页杂质程度制订在制订质量标准中杂质程度时，首先应从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理活性或毒性杂质；其次应考虑生产可行性及批与批之间正常波动；还要考虑药品本身稳定性。设定杂质程度不能高于安全性数据所能支持水平，同时也要与生产可行性及分析能力相一致。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第66页除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质量标准中控制，且在制剂过程中含量没有增加杂质，制剂中可不再控制。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第67页在进行杂质研究时应重点关注以下几个方面：1.应注意对杂质检测方法选择与验证。2.应注意对研究过程中全部批次样品，包含各种生产规模样品中杂质进行完整统计，这些数据将是制订杂质程度一个主要依据。3.应尤其注意，在确定杂质程度时，一定要综合考虑杂质安全性、生产可行性与产品稳定性。在确定仿制药品杂质程度时，应与已上市产品进行质量对比研究，以确保产品安全性。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第68页12、有机溶剂残留量普通在原料阶段控制：药品研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药品中可能存在残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量检测和控制。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第69页控制原料药残留溶剂，最终目标是控制制剂残留溶剂，使之符合要求。不一样制剂发挥疗效机理不一样，对其残留溶剂要求也可能有所不一样。比如注射剂与一些局部使用局部发挥药效皮肤用制剂相比，残留溶剂要求就可能相对比较严格。制剂制备工艺可能引入新溶剂，也可能使原料药和辅料中残留溶剂水平降低。比如素片包衣可能引入新残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等。在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体制备等。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第70页高剂量、长久用药制剂，与低剂量、短期用药制剂相比，对于残留溶剂要求可能相对严格一些。提议在制剂质量研究中，也对包括到有机溶剂进行残留量研究和控制。辅料作为制剂主要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂质量。对于当前制剂中经常使用常规辅料残留溶剂情况及其对制剂质量影响，提议逐步给予关注。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第71页第六项pH值pH值注射剂必须控制项目，如pH对一些品种稳定性影响较大时，其范围应从严控制。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第72页第七项：不溶性微粒检验

在可见异物检验合格后检验该项。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第73页8、异常毒性普通用于抗生素类和一些生化药品；过敏试验适合用于有可能含有异性蛋白或在临床应用中曾出现过敏反应注射剂。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第74页9、热原和细菌内毒素热原检验主要用于生物制品、抗生素、生化药品类注射液及在生产过程中易被微生物污染或适宜于微生物繁殖化学药品注射剂，尤其是剂量较大静脉滴注药。更要注意细菌内毒素或热原检验。其方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体重每1kg注射多少）要试验探索或参考国外药典及相关文件。细菌内毒素，系利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应机理，以判断供试品中细菌内毒素限量是否符合要求一个方法，内毒素量用内毒素单位（EU）表示。细菌内毒素检察法按中国药典附录。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第75页10、无菌无菌检验法系指检验药品、敷料、缝合线、无菌器具及适合用于药典要求无菌检验其它品种是否无菌一个方法，“无菌检验”中订有统一操作和判断标准。凡注射液均需进行无菌检验。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第76页11、微生物程度检验系指非要求灭菌制剂及其原、辅料受到微生物污染程度一个检察方法，包含染菌量及控制菌检察。重点宜放在酶类药品、糖浆剂、眼用制剂、栓剂，以及起源于动、植物易污染或适宜微生物繁殖制剂，操作方法和结果判断按中国药典附录要求。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第77页四、含量测定制剂含量测定因其除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂、抗氧剂、粘合剂等，所以要求采取专属性和准确性强方法，因为制剂含量程度较宽，可选取较为简单易行方法。主要方法有：化学药物制剂质量研究与质量标准制定第78页1、容量分析法同原料药：普通首选容量分析法；当含量测定方法不受制剂辅料干扰，制剂也可用此法。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第79页2、紫外分光光度法此法操作简便，检测灵敏，适用性强，最适合用于各种制剂含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度测定。1.宜采取对照品法，以降低不一样仪器间误差。若用吸收系数（E1％1cm）计算，其值宜在100以上；2.同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果干扰。3.测定中应尽可能防止使用有毒及价格昂贵有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂。4.制备供试品溶液浓度应能满足测得吸收值为0.3—0.8之间。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第80页3。比色法或荧光分光光度法。当制剂中主药含量很低或无较强发色团，以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性很好比色法或荧光分光光度法。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第81页4、高效液相色谱法与气相色谱法制剂含量测定普通首选色谱法。复方制剂或需经复杂分离除去相关物质与辅料干扰品种，或在判别、检验项未能有专属控制品种，能够采取高效液相色谱法或气相色谱法。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第82页制剂含量测定方法方法学验证，验证内容包含验证方法专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。专属性：专属性系指在其它成份（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采取分析方法能够准确测定被分析物质特征能力线性：线性系指在设计范围内，检测结果与试样中被分析物浓度（量）直接呈线性百分比关系能力。准确度：系指用该方法测定结果与真实值或认可参考值之间靠近程度。有时也称真实度。普通以回收率（％）表示。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第83页精密度：系指在要求测试条件下，同一均质样品，经屡次取样进行一系列检测所得结果之间靠近程度（离散程度）。精密度普通用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度能够从三个层次考查：重复性、中间精密度、重现性。检测限：系指试样中被分析物能够被检测到最低量，但不一定要准确定量。定量限：系指试样中被分析物能够被定量测定最低量，其测定结果应含有一定准确度和精密度。耐用性系指测定条件发生细小变动时，测定结果保持不受影响承受程度。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第84页回收率测定结果（η=9）标示量主药加入量辅料加入量分次测得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6由表结果能够看出回收率很好。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第85页

假如某一制剂采取几个不一样方法测定含量，可列表。含量测定结果对照表测定方法含量非水滴定法高效液相法紫外法（X）%批号1099.898.499.411100.498.899.412101.8100.4100.8―化学药物制剂质量研究与质量标准制定第86页含量测定注意事项1、关于药品取样量，为确保制剂含量测定中供试品代表性，使平均含量变异降至较小范围，要求片剂、栓剂、滴丸等取样量为20片（粒），抗生素、生化药品及个别价格昂贵片剂，在足够两份测定取量时，可改用10片（粒）。注射用无菌制剂、胶囊或胶丸，则按装量差异项下要求取样。对于粘稠液体，要强调用内容量移液管，并洗出移液管内壁附着液。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第87页2、当含量是以其有效基团进行计算时，在含量测定项下应列出百分比系数，如盐酸米托蒽醌（C22H28N4O6‧2HCl）其片剂含量是以米托蒽醌计算，则在含量测定中列出米托蒽醌分子量444.50盐酸米托蒽醌分子量517.41==0.8591化学药物制剂质量研究与质量标准制定第88页3、在进行注射用无菌制剂含量测定时,可取供试品3—5瓶，分别加入溶剂适量，使其溶解，并用溶剂分数次把药品移置一定体积量瓶中，然后深入定量稀释成一定浓度（ug/ml），操作方便，测定误差小，精密度高。化学药物制剂质量研究与质量标准制定第89页4、同一供试品中如含量均匀度、溶出度、含量测定可用同一测定方法，如UV法、HPLC法，应注意尽可能统一测定