国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座

国内制药企业药品警戒管理体系构建1国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第1页制药企业药品警戒介绍国内药品警戒发展药品警戒对制药企业意义国内制药企业药品警戒主要工作国内制药企业药品警戒管理体系构建介绍目录2国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第2页制药企业药品警戒介绍药品警戒定义世界卫生组织（WHO）关于药品警戒定义和目标以下：药品警戒是与发觉、评价、了解和预防不良反应或其它任何可能与药品相关问题科学研究与活动。药品生产企业应尤其关注：药品警戒不但包括药品不良反应，还包括与药品相关其它问题，如不合格药品、药品治疗错误、缺乏有效性汇报、对没有充分科学依据而不被认可适应证用药、急慢性中毒病例汇报、与药品相关病死率评价、药品滥用与错用、药品与化学药品、其它药品和食品不良相互作用等。3国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第3页从概念上来讲，药品警戒比药品不良反应监测更为广泛，涵盖了药品从研发到上市整个过程,主要目标：提升医疗质量及与药品应用相关安全性;提升公众健康及与药品应用相关安全性;有利于对药品收益、危害、效果及风险评定，勉励药品安全、合理和更有效(包含经济)使用;加强对药品警戒了解，并进行相关教育和临床培训，促进与公众有效交流。药品警戒最终目标是经过对药品安全性监测，综合评价药品风险效益，提升临床合理用药水平，以到达保障公众用药安全、有效目标。制药企业药品警戒介绍

药品警戒目标4国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第4页

国内药品警戒发展ADR监测工作开展情况----制度发展1999年年年《药品不良反应监测管理办法（试行）》《药品不良反应报告与监测管理办法》局令7号《药品不良反应报告与监测管理办法》部令81号5国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第5页

我国药品警戒概念引入晚，作为药品警戒内容之一ADR监测工作也只有不足20年时间，但总体上讲，我国药品警戒工作已全方面展开，正处于整合、理顺阶段。伴随我国药品安全监管工作逐步与国际接轨，药品警戒和药品风险管理理念已经渗透到药品监管各个领域。当前药品警戒体系在我国制药企业范围内很多方面还不够完善，主要存在以下问题:对药品警戒认识和重视程度不足、药品警戒体系还未健全、用药安全监测体系有待完善、药品风险管理计划还未建立、药品警戒相关法律法规还未健全等问题。

国内药品警戒发展

国内制药企业药品警戒现实状况6国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第6页当前，国内制药企业在药品风险干预中处于显著被动地位，在信息干预办法中主要有修改说明书，在市场干预办法中主要有药品召回，偶然采取主动撤市，这些干预办法都是ADR/ADE发生后补救性办法，缺乏预防性干预办法。

企业主动上报药品不良反应信息主动性不够，即使要求强制汇报，但当前上报百分比与美国汇报90%起源于制药企业相比依然很小。

国内药品警戒发展

国内制药企业药品警戒现实状况7国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第7页

新药上市前临床试验样本量有限(500—3000人)，病种单一，多数情况下排除特殊人群(老人、孕妇和儿童)，一些罕见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群不良反应难于发觉。有些问题必须在大面积使用后方能发觉。所以，应警觉药品不良反应，尤其应警觉新上市药品不良反应。制药企业建立药品警戒体系，有利于企业第一时间掌握药品在研发、生产及上市后安全性信息，并采取适当干预办法来降低产品风险，确保广大患者用药安全。三、药品警戒对制药企业意义

药品警戒对制药企业意义8国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第8页历史上及前几年很多药害事件无不留下了惨痛而深刻教训，给企业药品安全警戒管理带来了借鉴和启示。“反应停”事件（研发步骤）“牵手观音”（使用步骤）生产（原辅料采购检验）

生产（灭菌工艺变更）生产（清场清洁）销售（私自更换包装）三、药品警戒对制药企业意义

药品警戒对制药企业意义9国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第9页三、药品警戒对制药企业意义国家局于年5月31日印发了《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂通知》（国食药监安【】217号）。通知中指出已确定鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠等7个注射液可引发严重不良反应，存在临床用药安全隐患。

药品警戒对制药企业意义10国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第10页三、药品警戒对制药企业意义当我们看到“关于暂停使用和销售***药品的通知”时，我们会？召回销毁利润↓停产倒闭失业11国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第11页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作研发销售患者在各个步骤都可能引发药品安全性事件发生药品警戒风险管理最终目标是在于保护患者安全上市前临床检验采购生产12国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第12页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作版GMP已经明确引入风险管理理念第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。第十四条应该依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。第十五条质量风险管理过程所采取方法、办法、形式及形成文件应该与存在风险级别相适应。充分引入风险管理理念13国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第13页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作研究临床前

临床（ⅠⅡⅢ期）

上市质量安全有效

生产和销售GLPGCPGMPGSPGDP

加强药品整个生命周期中药品警戒风险管理意识

药品警戒

临床（Ⅳ期）

连续改进14国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第14页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作

由ADR监测工作上升为药品警戒管理工作

优质的产品广泛的临床信息及预先风险干预专业的队伍ADR监测药品警戒体系管理15国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第15页国内制药企业应尽快与国际接轨，应端正企业对药品、预期和风险了解，树立风险管理贯通药品生命周期全部过程理念。针对上市前和上市后药品不良反应分析和评价制订对应药品风险管理计划和详细实施办法，对药品开发和上市进行干预，高度关注药品警戒信息识别，能够及时对识别到药品警戒信息进行控制，做到对高危药品早发觉，早处理，建立健全完善药品风险管理制度和体系，保障公众用药安全。四、国内制药企业开展药品警戒主要工作由ADR监测工作上升为药品警戒管理工作16国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第16页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作制药企业药物警戒信息识别研发环节：临床前研究和临床研究（疗效、ADR）生产环节：药品质量水平、不合格药物使用环节：药物治疗错误、无药效、无足够科学根据而将药品用于未经批准的适应证、急慢性中毒、与药物相关死亡率的评估、药物的滥用与误用等17国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第17页药品相互作用研究显示，在43种小分子化合物发觉93种不良反应中，只有19%在动物研究中被发觉。药品在上市前Ⅰ-Ⅲ期临床研究中能发觉最常见不良反应(即1/100～1/1000)，且都是在可控试验条件下得出数据和评价结论。四、国内制药企业开展药品警戒主要工作制药企业应高度关注药品上市前药品警戒信息识别18国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第18页加强主动汇报意识，建立主动汇报体系主动开展上市后Ⅳ期临床研究(最少例)，增加发觉罕见(1/10000)严重不良反应几率。未能经过安全性评定以及临床发觉有严重不良反应及安全不良事件，应快速及时做出处理决定，降低对患者伤害。四、国内制药企业开展药品警戒主要工作制药企业应高度关注药品上市后药品警戒信息识别19国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第19页四、国内制药企业开展药品警戒主要工作1研发策划临床试验，发现未知的ADR、药物相互作用2生产持续提升产品的质量水平，确保产品质量均一性3上市后积极开展临床再评价研究，完善信息收集反馈机制制药企业药品警戒工作信息控制4信息处理对搜集信息分析评价，采取改进办法及预防性办法20国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第20页国内制药企业开展药品警戒主要工作包含：早期发觉未知药品不良反应及其相互作用；发觉已知药品不良反应增加趋势及新药品不良反应；分析药品不良反应风险原因和可能机制；对风险/效益评价进行定量分析，公布相关信息，促进药品生命周期连续改进管理和预先指导临床用药。检出和确认不良事件是药品警戒首要任务，而在确认后又凸显出防范主要性，没有严密防范办法就将失去药品警戒意义。四、国内制药企业开展药品警戒主要工作21国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第21页作为有责任感药品生产企业，多年来绿叶制药一直坚持把“药品质量安全”放在首位，牢靠树立“企业是药品安全第一责任人”理念，连续关注上市药品生产质量及其临床用药安全。自国家颁布相关法规之日起，绿叶制药便建立了对应SOP管理制度，并设置专门人员负责药品ADR监测工作，确保该项工作有效开展。

五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药ADR监测情况22国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第22页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药药品警戒体系建设伴随药品不良反应监测工作开展，发觉有很多药品安全问题是ADR监测不能处理，需要不停地加以深化和扩展。药品不良反应监测工作发展为企业药品警戒工作，成为了客观需要和必定趋势。在药品ADR监测工作建立起来架构、人员和制度基础上，对产品品质、临床信息搜集、专业队伍建立方面给予更高要求，从而满足制药企业药品警戒工作需要。23国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第23页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药药品警戒体系建设

绿叶制药以原ADR监测与汇报体系为基础进行拓展，已基本建立了涵盖研发阶段非临床、临床研究，生产阶段药品质量管理，药品上市阶段再评价在内全方面有效药品警戒体系。搜集到信息由集团专门药品警戒部门进行分析评价，采取针对性办法，确保药品安全性及有效性。24国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第24页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药提倡“全员参加药品警戒管理”理念，集团从高管至一线营销人员，以及全部生产、质量、研发人员，包含办公行政人员，均在药品警戒工作中负担对应职责；充分发挥集团化管理资源和优势。绿叶制药药品警戒体系建设25国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第25页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建（一）、研发阶段：动物试验发觉药品不良反应几率较低，临床试验应充分策划策划临床试验，发觉未知ADR，开展基于适应症分析：谁将会使用药品？主要风险是什么？环境原因和危险是什么？防范潜在风险办法？关注药品临床试验中细节，尤其是药品不良反应。26国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第26页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建（二）、生产阶段：优质、均一产品质量确保及连续进行提升产品质量连续提升：建立与国际水准接轨、全方面完善质量管理体系。上市药品质量标准提升。引入新技术，提升生产水平。如PAT技术应用等。27国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第27页完善质量管理体系是产品质量基础。绿叶制药自年开始准备国际认证，并在年、年先后两次经过澳大利亚TGAGMP认证并取得证书。年经过ISO9001、ISO14001质量及环境管理体系认证，在年跟踪检验中零缺点经过。年，无菌制剂、非无菌制均率先经过新版GMP认证并取得证书。五、国内制药企业药品警戒管理体系构建1、优质产品----质量管理体系28国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第28页完善质量管理体系是产品质量基础。年，经中国合格评定国家认可委员会同意，正式取得《试验室认可证书》，在微生物和化学检测领域38个检测能力取得认可，标志着企业检测能力得到国家认可。年7月份将迎来欧盟GMP现场检验。企业质量管理体系有足够提供产品质量确保能力。五、国内制药企业药品警戒管理体系构建1、优质产品----质量管理体系29国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第29页产品质量均一性是确保上市产品质量稳定基础。企业在药品生产过程中引入PAT过程分析技术，对相关原料、生产中物料及工艺关键参数和性能指标进行实时过程控制。和传统质量确保伎俩相比，在确保最终产品质量方面，含有非常明确优势。

五、国内制药企业药品警戒管理体系构建1、优质产品----PAT技术应用30国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第30页连续提升上市产品质量标准，不停提升产品品质。主动与各级药检部门合作，对上市产品质量标准检验方法、质量指标进行连续提升。经过质量标准不停提升，连续提升产品质量品质。

五、国内制药企业药品警戒管理体系构建1、优质产品-----质量标准提升注册标准标准提高31国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第31页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建（三）、上市后安全性监测阶段：主动开展上市后研究与临床试验、制订并执行风险评价和躲避方案(REMs)，开展上市后药品风险评定性研究，以此确保新药效益大于风险

各国新药审批主要依据动物试验和部分病人临床试验结果。不过动物与人在生理、病理上有许多不一样之处；临床试验又存在观察时间短、参加人数少等不足。药品经过开发进入市场，其安全性主要靠不良反应汇报制度监测，但不是惟一方法。能够使用各种方法监测研究。诸如流行病学研究、处方事件监测(PEM)和其它方法，这些都属于上市后监测范围。32国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第32页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建

案例一、血脂康冠心病二级预防研究（CCSPS)牵头单位：阜外心血管病医院协作单位：全国19省市自治区66家医疗中心研究设计：随机、双盲、抚慰剂对照首要终点：冠心病事件观察对象：4870例18~75岁中国男女心梗后存活者试验用药：血脂康或抚慰剂0.6gbid入选标准：TC170-250mg/dL；TG≤400mg/dL随诊时间：最长7年，平均4.5年研究结论：血脂康治疗能显著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死亡发生率。能显著降低对PCI和/或CABG得需求，能显著降低肿瘤死亡和各种原因总死亡33国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第33页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建案例二、血脂康中医临床再评价研究牵头单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所协作单位：全国共40家临床研究单位研究设计：随机、双盲、抚慰剂对照首要终点：中医证候和单症状改进情况观察对象：2152例18~75岁血脂异常患者试验用药：血脂康或抚慰剂0.6gbid入选标准：符合血脂异常西医诊疗者随诊时间：8周研究结论：血脂康对各种证候血脂康异常都有很好疗效，调整血脂疗效确切，不良反应发生率低，是一个安全有效药品34国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第34页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建案例三、麦通纳®上市后再评价研究牵头单位：中日友好医院协作单位：全国共68家临床研究单位研究设计：多中心、随机、常规治疗平行对照首要终点：手术后胃肠功效恢复时间观察对象：例普外科腹部手术后病人试验用药：注射用七叶皂苷钠，第一次给药从手术前12小时开始，手术后每日给药一次，连续7天入选标准：接收腹部手术患者随诊时间：7天研究结论：麦通纳能促进腹部手术后患者胃肠功效恢复，并对手术伤口有消肿作用，且耐受良好，安全性高35国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第35页比ADR监测更广泛临床信息搜集：五、国内制药企业药品警戒管理体系构建2、广泛临床信息制度人员报表制订药品信息汇报管理要求，增加信息搜集范围。由质量部、医学部、销售部、市场部与商务部门共同参加，扩大信息搜集路径。制订并下发《药品临床应用观察表》、《药品销售质量信息汇报表》、《药品不良反应与技术性投诉汇报表》。36国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第36页

五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药集团药品不良反应和技术投诉处理流程图集团员工各下属企业药品安全联络员集团医学部药品警戒主管集团医学部副总裁下属企业质量部药品ADR监测信息网络

所在地县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时能够越级汇报各下属企业药品安全联络员不良反应与技术投诉监测管理小组下属企业质量部集团医学部医疗机构、患者、其它临床研究

集团医学部《汇报表》2日死亡、群体事件：马上A类PTC：1日内《汇报表》（国家）ADRPTC新、严重、群体事件3日死亡病例群体事件马上

普通单纯合并ADR《处理意见表》群体事件马上马上自事件上报起普通：30日新：15日严重15日2日2日《反馈表》客户满意回访重新调查处理统计归档YN《汇报表》：《集团药品不良反应和技术性投诉汇报表》《处理意见表》：《集团药品不良反应和技术性投诉处理意见表》《反馈表》：《集团药品不良反应和技术性投诉反馈表》《汇报表》（国家）：《药品不良反应/事件汇报表》（国家药品食品监督管理局制表）

死亡病例群体事件2日37国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第37页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药集团药品不良反应和技术投诉处理流程图38国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第38页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建绿叶制药集团药品不良反应和技术投诉处理意见表39国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第39页五、国内制药企业药品警戒管理体系构建集团药品不良反应和技术性投诉反馈表40国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第40页

信息传递信息提交信息汇总信息传递信息反馈信息搜集客户业务人员QA业务人员药品贸易企业常规药事业部肿瘤药事业部药品贸易企业常规药事业部肿瘤药事业部

绿质0201关于实施“药品销售质量信息汇报制度”通知药品销售质量信息汇报五、国内制药企业药品警戒管理体系构建41国内制药企业药物警戒管理体系的构建专家讲座第41页质量确保部市场QA对搜集到可能药品ADR信息进行网络汇报。按照上级药品ADR监测中心要求执行汇总分析。

五、国内制