节内分泌干扰物的环境毒理学

节内分泌干扰物的环境毒理学第1页/共56页环境内分泌干扰物的环境毒理学第2页/共56页➣

20世纪30年代，羟基联苯化合物具有雌激素样活性➣之后发现，DDT也有雌激素样活性➣

1962年，《寂静的春天》：农药可引起内分泌紊乱➣

20世纪80年代以后，世界各地都观察到野生生物的生殖发育异常➣越来越多的研究证实，许多环境化学污染物对生物体的内分泌功能有干扰作用第3页/共56页➣1996年3月，《OurStolenFuture》出版➣

1998年3月，IPCS/OECD专家委员会定义环境内分泌干扰物（EEDs）➣

2001年联合国环境规划署提出首批控制12种持久性有机污染物（POPs）：

DDT、多氯联苯、六氯苯、多氯二噁英、多氯呋喃、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、灭蚁灵、氯丹、毒杀芬、七氯

有学者认为:“环境内分泌干扰物”已成为继“温室效应全球变暖”和“臭氧层破坏”之后又一严重的全球性环境公害问题，属第三代环境污染物。第4页/共56页一、内分泌干扰物的概念内分泌干扰物改变健康生物及其子孙或者其群体的内分泌功能并对它们的健康产生不良影响的外源性物质或混合物——InternationalProgramonChemicalSafety

干扰那些维持自身平衡、生殖、发育和行为的体内激素的合成、分泌、传输、键合、作用或清除的外源性物质——USEPA第5页/共56页一、内分泌干扰物的概念内分泌干扰物外源性内分泌干扰物环境激素由于人类的生产和生活活动而释放到周围环境中的，对人和动物体内正常的激素功能施加影响，从而影响内分泌系统的化学物质。第6页/共56页一、内分泌干扰物的概念激素是内分泌腺天然产物，血中以低浓度传递，与靶细胞受体结合，发挥对机体功能的调节作用。第7页/共56页一、内分泌干扰物的概念能干扰体内天然激素的合成、分泌、运输、结合、作用、代谢或消除；表现出拟天然激素或抗天然激素的作用，对人类雌激素、甲状腺素、儿茶酚胺、睾酮等呈现显著的干扰效应；从而破坏内分泌系统、神经系统和免疫系统等系统的信息相互传递和对机体的调节功能，进而破坏内环境的相对稳定；在临床上则表现为生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些癌症为特征。第8页/共56页➣对人类健康的影响：女性乳腺癌和子宫内膜异常增生男性前列腺癌及睾丸癌不正常的性发育降低男性生殖力脑下垂体及甲状腺功能改变免疫力抑制神经行为作用

……第9页/共56页➣对野生生物的影响：鱼类、鸟类甲状腺功能和发育不正常贝、鱼、鸟类和哺乳动物的生殖力下降鱼、鸟和爬行类的孵化率降低鱼、鸟、爬行类和哺乳动物的去雄性化和雌性化软体动物、鱼类和鸟类的去雌性化和雄性化后代存活力降低鸟类和海洋哺乳动物的免疫力和行为的改变

……第10页/共56页二、内分泌干扰物的分类怀疑对人类健康有直接影响的化学物质约有200多种已被证实而列入环境激素黑名单的有70多种可分为农药工业化合物植物雌激素第11页/共56页二、内分泌干扰物的分类农药除草剂加草胺、杀草强杀真菌剂苯菌灵、多菌灵杀虫剂林丹、氯丹、硫丹、DDT及代谢产物、对硫磷等杀线虫剂滴灭威、呋喃丹、二溴氯丙烷第12页/共56页二、内分泌干扰物的分类工业化合物重金属Pb、Cd、Hg树脂原料烷基酚、壬基酚、辛基酚等药物绝缘油多氯联苯等界面活性剂壬基酚等其他二噁英、五氯酚等C12H10-XClX第13页/共56页二、内分泌干扰物的分类植物雌激素拟雌内酯芒柄花黄素等拟雌内酯第14页/共56页二、内分泌干扰物的分类在目前已经认识的环境激素中，毒性最大的是二噁英，其毒性是剧毒化学物氰化钾的1000倍，也是一种人类致癌物。环境激素中有40多种是农药，其中的六六六、DDT等已被禁用，仍有多种在广泛使用。这些物质散布在人类的生活环境之中，被人或动物摄入体内后，不断积累，逐步造成危害，影响到人们的安全。第15页/共56页二噁英二噁英是多氯多芳烃化合物的总称。一类是多氯二苯并二恶英（PCDDs），有75种异构体，其中毒性明显的异构体7种。另一类是多氯二苯并呋喃（PCDFs），有135种异构体，其中毒性强的有10种。两类共有210种化合物，统称为二恶英类物质。在17种毒性明显的二噁英类当中，彼此的毒性强度也相差1000倍。第16页/共56页多氯二苯并二恶英（PCDDs），75多氯二苯并呋喃（PCDFs），135二噁英第17页/共56页二噁英：对－二噁英2,3,7,8－四氯代二苯并二噁英毒性最强，研究最多

二苯并二噁英呋喃二苯并呋喃2,3,7,8－四氯代二苯并呋喃第18页/共56页二噁英的来源：

90％来自有机物燃烧(含氯固体垃圾燃烧、汽车尾气排放)；有部分天然产生。第19页/共56页➣垃圾焚烧过程中二噁英形成机理：①氯乙烯等含氯塑料燃烧后形成氯苯，氯苯成为二噁英合成的前体②其他含氯、含碳物质（如纸张、木制品、食物残渣等）经铜、钴等金属离子的催化作用不经氯苯而生成二噁英第20页/共56页二噁英危害中毒前——仪表堂堂中毒后——脸上长出了痘疮并出现严重变形。短期暴露——出现痤疮、皮肤黑斑、肝功能的改变；长期暴露——免疫系统、神经系统、内分泌系统和生殖功能造成损害。尤先科被毁容前后对比。2005年，尤先科参加乌克兰总统选举前遭人投毒毁容。第21页/共56页二噁英的毒理学特点

1.二噁英的人体暴露与含量

➣

消化道摄入是二噁英暴露主要途径，占90%以上

➣

垃圾焚烧从业人员血液中二噁英含量为806pgTEQ/L，是正常人群的40倍左右

第22页/共56页➣

来自鱼贝类、肉蛋类和奶制品的二噁英占食物摄入量的78.l%～91.1%

第23页/共56页➣

美国大湖流域监测结果：

25%的鱼体内检出2,3,7,8-TCDD（0.5～2pg/g）

10%的鱼体内2,3,7,8-TCDD含量超过5pg/g，最高达85pg/g➣

工业化国家民众二噁英体内负荷：2～6ngTEQ/kg体重（10～30pgTEQ/g脂肪）➣

累积在人体内的以六、七及八氯的二噁英（不包括呋喃）为主

第24页/共56页➣母乳喂养的婴幼儿单位体重二噁英摄入量明显高于成人，平均为60pgTEQ/kg·d。第25页/共56页二噁英的体内代谢过程

吸收呼吸道吸收率80%以上

消化道：主要途径皮肤在血液中与脂肪结合

分布：肝脏、脂肪（主要场所）

代谢非常缓慢

排泄主要随胆汁从肠道排泄极少量经肾脏随尿排泄乳汁（较显著的排泄途径）

第26页/共56页

3.二噁英的毒性作用（1）二嗯英的一般毒性

靶器官：皮肤和肝脏

➣

皮肤氯痤疮过度角化、色素沉着与多毛症

➣引起实验动物肝实质细胞的增生、肥大

肝脏肿大

肝脏变性、坏死及肝功能异常

➣引起实验动物卟啉合成异常，尿中粪卟啉和尿卟啉增加第27页/共56页➣

急性中毒症状：染毒几天内出现严重的体重丢失，伴有肌肉和脂肪组织的急剧减少（废物综合征）➣

慢性毒性症状：动物血中甲状腺素（T4）降低，垂体甲状腺刺激激素（TSH）分泌增多，甲状腺滤泡细胞肥大和增生，最终出现甲状腺肿瘤➣

豚鼠对二噁英的毒性最为敏感，LD50是叙利亚地鼠的1/5000第28页/共56页

（2）二噁英的生殖发育毒性

➣损害雌性动物的卵巢功能，抑制雌激素的作用

动物不孕、胎仔数减少、流产等

➣孕鼠以毒性剂量以下的二噁英染毒：

胎鼠产生腭裂、肾盂积水、胸腺和脾脏萎缩、皮下水肿以及生长迟缓等雄性仔鼠前列腺变小，精细胞减少、成熟精子退化等第29页/共56页➣

一些学者认为，近年在世界各地观察到的男性精子数量和质量的降低与环境内分泌污染物暴露有关第30页/共56页二噁英的致癌性

➣

二噁英在绝大多数体内和体外致突变试验中呈现阴性

➣

2,3,7,8-TCDD可在实验动物多个部位诱发肿瘤很强的促癌作用

➣

在一人类中毒事件中，二噁英被认为与致癌率增加有关

➣

1997年国际癌症研究机构（IARC）将2,3,7,8-TCDD定为明确的人类致癌物

第31页/共56页（4）二噁英的免疫毒性

➣

引起实验动物胸腺萎缩

胸腺皮质中淋巴细胞减少对于正在发育的婴幼儿的免疫毒性更强

➣

2,3,7,8-TCDD染毒导致动物对微生物感染的抵抗力显著降低

➣

影响白血球的成熟和分化

第32页/共56页4.二噁英的毒作用机理

➣

与芳香烃受体的结合芳香烃受体：存在于较高等动物细胞质中，类似于激素受体的结合蛋白。

二噁英芳香烃受体复合物

DNA特定基因毒性

类二噁英物质：多溴二噁英与呋喃、部分多氯联苯类、偶氮联苯类、多环芳烃类等

第33页/共56页二噁英对野生动物的影响

1970年，北美五大湖区出现野生动物异常现象：

➣黑脊鸥、秃鹰、鸬鹚、燕鸥、夜鹭等鸟类产生幼鸡水肿，鸥蛋无法孵化或产出畸形后代等

➣黑脊鸥鸟蛋中检出含TCDD489～1996ng/kg

➣

该水域鱼类如鳟和鲑等，产生鱼卵水肿、孵化率与存活率降低

➣鱼类体内检出二噁英第34页/共56页第三节多氯联苯一.多氯联苯的理化性质

209种异构体

共面式多氯联苯（68种）

➣耐热性和绝缘性良好，化学性质稳定，不溶于水，易溶于有机溶剂和脂肪，燃烧后会产生HCl和二噁英第35页/共56页二.多氯联苯的使用与排放

用途电容器及变压器的绝缘油（用量最多）无碳影印纸与塑胶的添加剂其他用途

全世界产量（不含前苏联）：约150万t（26000t/a）

1980～1984年：16000t/a1984～1989年：10000t/a第36页/共56页

多氯联苯使用时期：

➣

全世界每年有2500t

流失于环境

80%通过燃烧含PCBs的纸张、塑胶物质、润滑油及涂漆等而释放

20%以泄漏或大气蒸散方式进入环境超过95%排放至陆地

➣

主要蓄积库：土壤和底泥第37页/共56页

目前较重要的排放源：

➣

处理含多氯联苯废弃物的焚化炉、废弃物填埋场、废水处理厂污泥等

➣

热解、水泥生产、化学去氯、萃取、生物还原等过程

➣

二噁英的一些产生源第38页/共56页➣多氯联苯在底泥中的半减期：9.5年

➣含氯数为5～7的多氯联苯具有较佳的生物可利用性

和较长的体内停留时间

第39页/共56页三.多氯联苯的毒理学特点

1.多氯联苯的人类暴露与体内含量

进入人体主要途径：食物摄取

➣

工业国家民众二噁英暴露量：1.3pgTEQ/kg·d

（不含共面式多氯联苯）

➣

英国人二噁英类每日平均暴露剂量：2.4pgTEQ/kg（含共面式PCBs约0.9pgTEQ/kg）

➣

工业化国家民众每日总PCBs剂量：5～100µg

➣

格陵兰人体内PCBs浓度高于加拿大人15～18倍

第40页/共56页

➣

共面式多氯联苯在血液中的含量：德国：9.1pgTEQ/g脂肪西班牙：7.03pgTEQ/g脂肪日本和韩国：l5pgTEQ/g脂肪美国：6.6pgTEQ/g脂肪第41页/共56页

第42页/共56页

2.多氯联苯的体内代谢过程

吸收呼吸道

消化道：主要途径，吸收最多皮肤分布：肝脏、脂肪、皮肤、乳汁等

代谢：代谢速率随氯原子的增加而降低

排泄主要随胆汁从肠道排泄（羟基代谢物、含酚代谢物）少量经肾脏随尿排泄和随乳汁排泄第43页/共56页

3.多氯联苯毒作用及其机理

➣含有4～6个氯的PCBs毒性较强

➣

急性毒性：大鼠口服LD502000～19000mg/kg

靶器官：肝脏、皮肤、免疫系统、生殖系统、消化道、甲状腺等

第44页/共56页➣

慢性毒性：神经毒害、免疫力降低、肝毒害、致癌性、发育毒性、致畸性、皮肤毒性、生殖毒害等

对幼体的神经毒害：运动神经发展迟缓、反射不佳、神经行为改变、注意力不集中、理解力与记忆力降低、IQ降低、认知障碍等

第45页/共56页➣

生殖毒性：改变月经周期、增加流产率、受孕力降低、后代体重减轻、影响后代精子品质等猴子与貂对PCBs的生殖毒性最为敏感

➣

致癌性：靶器官：肝脏、胆管、胆囊等国际癌症研究机构IARC和美国环保局

USEPA都将部分多氯联苯异构体归类为疑似人类致癌物

➣

弱遗传毒性

➣

微弱类雌激素与抗雌激素作用

第46页/共56页

➣类二噁英多氯联苯毒作用机理：

与芳香烃受体结合

启动DNA上特定基因

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其他毒作用机理：降低脑细胞中多巴胺含量、影响多巴胺代谢、影响脑细胞钙离子调节等

第47页/共56页四.多氯联苯对野生生物的影响

➣

急性毒性：不同水生生物LC501～10000µg/L

共面式异构体毒性较强

➣

慢性毒性：鱼类降低幼体存活率或孵化率、降低生殖力、增加感染几率、肝毒性、代谢酶的诱导、神经行为改变、内分泌与免疫系统受损等

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一般幼鱼期或鱼卵期对多氯联苯最为敏感

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鸟类急性口服LD50604～6000mg/kg（饲料）

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貂是陆地哺乳动物中对多氯联苯最敏感的

第48页/共56页三、环境内分泌干扰物的来源空气垃圾焚烧产生的二噁英和多氯联苯