舒肝解郁胶囊

舒肝解郁胶囊第1页/共41页肝主疏泄疏，即疏通；泄，发泄、生发。脏腑肝主疏泄，是指肝气具有疏通、畅达全身气机，进而促进精血津液的运行、输布、脾胃的升降、胆汁分泌的排泄以及情志的舒畅等作用，肝脏就成为这一系列生理功能的器官代表。肝---气机生发之地第2页/共41页郁-----鬱

1.積聚、凝滯。如：“鬱積”、“鬱結”。《漢書•卷八•宣帝紀》：“朕不明六藝，鬱于大道，是以陰陽風雨未時。”唐•皮日休《請韓文公配饗太學書》：“雲霧久鬱，忽廓則清。”

2.怨恨。《呂氏春秋•仲夏紀•侈樂》：“故樂愈侈而民愈鬱，國愈亂。”

3.茂盛的樣子。如：“鬱鬱蒼蒼”。《詩經•秦風•晨風》：“鴥彼晨風，鬱彼北林。”

4.愁悶的。如：“憂鬱”、“鬱鬱寡歡”。《楚辭•劉向•九歎•憂苦》：“願假簧以舒憂兮，志紆鬱其難釋。”第3页/共41页指肝疏泄功能发生障碍，气机运行出现積聚、凝滯，使得肝气不能畅达全身气机，影响精血津液的运行、输布、脾胃的升降，以及情志的舒畅等肝郁第4页/共41页概念：指情志不舒，气机郁滞所致，以心情抑郁、胸部满闷、胁肋胀痛，或易怒易哭，或咽中如有异物梗塞为临床表现的一类病症，科发生在多中疾病发展过程中，亦可单独出现。记载：1.金匮要略—脏躁、梅核气2.丹溪心法---六郁3景岳全书·郁证

“因病而郁”和“因郁而病”4临证指南医案·郁中医精神治疗方法狭义---广义郁症----没有生机的土地第5页/共41页气滞血痰火湿食病机肝郁脾心肺肾第6页/共41页抑郁症？轻度至中度焦虑症？广泛性焦虑

（惊恐发作？恐惧症？强迫症？其他？）分离性障碍躯体形式障碍神经衰弱其他？郁症---抑郁症---焦虑症---神经症？？第7页/共41页由于气机不畅，肝郁不舒，所致其他各脏器功能协调能力低下，情志主导性不足使得机体处于抑制低产状态。所以我们需要一种方法、一颗种子，突破封藏的冻土，使机体再发新芽，萌生希望。总之第8页/共41页西医（百花争艳，但尚无绿叶）中医种子----舒肝解郁胶囊中医-西医的种子第9页/共41页10舒肝解郁胶囊SFDA批准治疗轻中度抑郁的中药新药第10页/共41页11舒肝解郁胶囊中医组方机制“味苦，涩；性平；入肝经”；具有“清心泻火，舒肝解郁”功效；用于“情志不畅，气滞郁闷”“味辛、微苦，性微温；归脾、肾、心经”；具有“益气健脾，补肾安神”功效，用于“脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸软，失眠多梦”贯叶金丝桃刺五加第11页/共41页12舒肝解郁胶囊处方组成贯叶金丝桃（HypericumperforatumL.）又称贯叶连翘，国外称圣·约翰草（St.John’swort），属藤黄科金丝桃属植物；贯叶金丝桃已被证明能治疗轻中度抑郁，疗效与传统抗抑郁药相当。第12页/共41页贯叶金丝桃---贯叶连翘---来自欧洲？中国记载：中国土地上一颗被遗忘的种子第13页/共41页第14页/共41页15MüllerWE.St.John’sWortanditsActivePrinciplesinDepressionandAnxiety2005特殊的再摄取抑制机制非竞争性非选择性均衡性广谱影响神经递质及受体增加神经系统可塑性D3贯叶金丝桃素作用机制ABC第15页/共41页16贯叶金丝桃素作用机制St.John’sWortanditsActivePrinciplesinDepressionandAnxietyMüllerWE.2005激活非选择性阳离子通道（NSCCs）激活瞬时受体电位通道（TRP）升高细胞内Na+浓度降低转运体的驱动力非选择性抑制神经递质的再摄取非选择性阳离子通道瞬时受体电位通道

突触囊泡H+DAECL-NE5-HTGABANa+Na+Na+Na+Na+GproteinACNCNa+/Cl-递质转运体第16页/共41页刺五加Acanthopanaxsenticosus

(Rupr.etMaxim.)Harms五加科植物。刺五加具有镇静、抗疲劳、促进细胞免疫和体液免疫等作用，临床上用于治疗神经官能症、神经衰弱、忧郁症等。17舒肝解郁胶囊处方组成第17页/共41页第18页/共41页19刺五加药理作用：增强免疫神经调节抗损伤抗疲劳抗衰老抗肿瘤抗辐射中枢神经双向调节：刺五加提取物对中枢神经系统有镇静作用，增加大脑皮层的内抑制过程。刺五加同时改善兴奋过程，其兴奋作用原理不同于苯丙胺类的化合物，不仅毒性低，而且不干扰正常睡眠第19页/共41页第20页/共41页第21页/共41页22刺五加作用机制通过影响可溶性N-甲基马来酰胺敏感因子（NSF）附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平1.NishibeS,etal.ChemPharmaceuticalBull1990;38:1763–17652.FujikawaT,etal.PhytotherRes2002;16:474–4783.RhimYT,etal.JEthnopharmacol2007;114:38–43突触囊泡H+DAENE5-HTGABAGproteinAC可溶性NSF附着蛋白及受体Ca2+Ca2+通道刺五加促进囊泡转运、递质的释放第22页/共41页23作用靶点非选择性阳离子通道瞬时受体电位通道可溶性NSF附着蛋白及受体（SNAREs）作用机理通过作用于TRP离子通道，增加胞内Na+浓度，降低胞内外Na+梯度，抑制突触前膜递质转运体再摄取神经递质，使突触间隙神经递质浓度升高通过影响可溶性NSF附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平舒肝解郁胶囊作用机理双重机制——提升突触间隙递质水平第23页/共41页金丝桃素+异嗪皮啶+绿原酸+其他贯叶连翘+刺五加新药：舒肝解郁胶囊第24页/共41页两药协同作用，提高血药浓度25刺五加能显著提高金丝桃素的血药浓度贯叶金丝桃可大大延长异嗪皮啶在体内的保留时间第25页/共41页舒肝解郁胶囊的神经营养及保护作用正常神经元抑郁模型神经元+绿原酸抑郁模型神经元抑郁模型神经元+异嗪皮啶绿原酸和异嗪皮啶有效改善海马神经元突起萎缩促进神经元突起增长和相互交连第26页/共41页舒肝解郁胶囊促进神经递质释放第27页/共41页舒肝解郁胶囊提高突触素Ⅰ的表达水平改善神经递质释放的异常第28页/共41页舒肝解郁胶囊成分绿原酸

诱导突触素Ⅰ的磷酸化调控突触囊泡的转运，促进神经递质释放第29页/共41页舒肝解郁胶囊有效成分绿原酸

诱导突触素Ⅰ上游激酶的磷酸化第30页/共41页舒肝解郁胶囊有效成分（如：绿原酸）激活与突触素Ⅰ活性相关的信号通路第31页/共41页32Synapsin

ⅠSynapsinⅠ,BDNF等重要蛋白转录Ca2+Ca2+NGF,

BDNF,etc.PKAPGβGγGaAcGaPPERKSynapsin

Ⅰ舒肝解郁胶囊促进囊泡释放神经递质释放

舒肝解郁胶囊有效成分通过激活多条信号通路诱导突触素（SynapsinⅠ)活化，提高突触囊泡转运的效率，促进神经递质的释放，提高突触间隙神经递质含量，从而改善抑郁症症状。同时，通过诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进与神经保护、突触重塑相关的重要蛋白表达，改善抑郁症患者神经元受损情况。第32页/共41页33舒肝解郁胶囊临床研究

研究单位病例数Ⅱ期临床试验北京大学精神卫生研究所

首都医科大学附属北京安定医院

南京脑科医院

中南大学精神卫生研究所

昆明医学院第一附属医院

282例Ⅲ期临床试验北京大学精神卫生研究所

首都医科大学附属北京安定医院

南京脑科医院

中南大学精神卫生研究所

昆明医学院第一附属医院

浙江大学医学院附属第二医院

中山大学附属第三医院

河北省精神卫生中心

474例补充临床试验北京大学精神卫生研究所昆明医学院第一附属医院

北京中医药大学东方医院

湖南省脑科医院

116例第33页/共41页舒肝解郁治疗轻中度抑郁疗效显著，与氟西汀相当Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果*有效率：HAMD17减分率≥50%治愈率：

HAMD17≤7分II期临床试验疗效评价P>0.05III期临床试验疗效评价第34页/共41页35这就是

一颗可以带来希望一颗中西医都可以接受的种子

---舒肝解郁胶囊第35页/共41页经验患者某某，男性，30岁，昆明人，未婚，闲居，高中文化。2011年4月7日住院。主诉：情绪低落兴趣少，烦躁不安，伴多处不适8年。第36页/共41页现病史：患者于2001年起（22岁时）无明显诱因出现心情不好，经常唉声叹气，为没有考上大学的事情说自己对不起家人，损害了家人名誉，经常说自己是一个有罪的人，对平时喜欢的体育运动等不再投入，不能投入到原有的工作中。难以独自一人生活，经常说自己胸闷腰腿酸软等，有“心脏病”“肺癌”“腰椎病”，担心自己会孤独的死去，轮换到几家三甲医院看过内外科医生，均未明确诊断。2004年自感压抑曾两度不辞而别外出旅游，当钱用完后方才回家。2005年起不与亲朋好友来往，极少出门，独自烦躁不安乱发脾气，常打击头部和身躯，无故失声痛哭等。2005年开始到省内及成都等地多家精神卫生机构求医，曾3次住院，根据监护人提供的病历资料均诊断为抑郁症，部分机构诊断伴有焦虑障碍、或伴有强迫障碍等。使用过帕罗西汀，西酞普兰，氯米帕明，氟西汀，度洛西丁，奥氮平，利培酮，黛力新，艾司唑仑等药物。出院时多以2-3种药物联合治疗，体力、食欲睡眠到改善，但患者烦躁不安，反复主诉身体不适，担心自己健康出问题等未能有效改善。最近2周来家人见患者无故频繁大剂量服用感冒药和保健药物，紧张出汗，担心害怕，寝食不安等送我院。既往史、个人史、家族史、体格检查无特殊发现第37页/共41页精神检查：有多位家属陪同步入病房，步伐沉重。意识清晰，定向准确，衣饰卫生一般，检查时接触被动，声音低微，时长吁短叹，反应慢。自感身体状态不好，即使不做什么体力劳动也没有力气，“走路稍远一点就全身瘫痪一样”。感到咽喉不舒服“有什么堵着一样”，感到胸闷，难以喘气，长叹后稍感舒畅，自认为得了“心脏衰竭”和“慢性咽炎”“食道炎”。对看过的医生不满，说没有那个医生能够解决自己的痛苦，是个治不好的人。情绪低落，内心体验痛苦，说话时击打头部，说他的苦没有人能够理解。对周围的任何事物提不起兴趣，说自己连自己都照顾不了，没有闲心管别人。自感比起读书的时候现在脑子反应慢，是个“傻子”，像“痴呆了一样”，所以不会有出头之日了。食欲差，睡眠差，“一晚上2-3小时睡觉就不错”，只承认自己“是过分消极了”“人人都会有的”的心理问题，无自知力。第38页/共41页1.入院1天（承接院外治疗方案，试探性换药）：在帕罗西汀20mg，Qd，奥氮平10Qn基础上，舒肝解郁胶囊0.36bid，疗效不明显。2.入院2-7天（承接上一步治疗方案，试探性换药有效）：舒肝解郁胶囊0.72bidQd，奥氮平10Qn。情绪无改进，睡眠得到改善，自诉胸闷、咽喉堵塞感减轻，日间手心出汗表现已不明显。3.入院80-21天（承接上一步治疗方案，换药初步成功）：舒肝解郁胶囊0.72bid，奥氮平5mg，Qn。情绪逐步改善，能坐下来看电视节目，睡眠得到改善，不再纠缠表述自身不适，无手心出汗，心率85次/分钟。4.入院21-30天（承接上一步治疗