胃癌靶向治疗进展

胃癌靶向治疗进展第1页/共54页为什么要发展靶向治疗？

EOX/EOFECX/EOXXPFLOFUFIRIDCFECFPts489513160109170221126RR44%45%41%34%32%36%45%TTP5.65.55.05.6OS10.910.410.59.09.28.9第2页/共54页RAS血管内皮细胞ProliferationMigrationAngiogenesis:TubuleformationPDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-bParacrinestimulationDifferentiationMitochondriaApoptosis肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvivalMitochondriaEGFHIF-2细胞核VHLAutocrineloopApoptosisERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKWilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.分子靶向治疗主要途径RAF第3页/共54页EXPAND：研究设计主要终点；PFS(独立评估)统计学假设：80%的效力，α=0.05的条件下检测到HR=0.8，需要发生631例事件即中位PFS从5.6个月延长到7个月，中位OS从10延长到12.5个月共需入组870例患者次要终点：OS、ORR、安全性、QoL、生物标志物调整方案为发生631个PFS事件或2012年3月31日(择先选择)时进行最终分析由于PFS事件发生率低于预期随机[CXP]西妥昔单抗：起始400mg/m2250mg/m2/w+卡培他滨1g/m2bidd1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2;q3w[XP]卡培他滨1g/m2bidd1(晚)-d15(早)+顺铂：80mg/m2;q3w治疗直至影像学记录为PD或出现不可接受的毒性或退出知情同意分层因素：疾病状态、既往食管/胃切除、既往(新)辅助化疗(放疗)全球25个国家、164个中心参与，随机904例患者LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.第4页/共54页EXPAND：OS和PFSOSCXP(n=455)：中位9.4个月XP(n=449)：中位10.7个月时间(月)分层HR=1.00495%CI=0.866-1.165分层P=0.954700.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0369121518212427303336394245LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.036912151821242730333639420.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFSCXP(n=455)：中位4.4个月XP(n=449)：中位5.6个月时间(月)分层HR=1.09195%CI=0.920-1.292分层P=0.3158第5页/共54页REAL-3：帕尼单抗降低OS和PFSEOC：中位11.3个月EOCP：中位8.8个月HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013

0.006122430360.20.40.60.81.018OS时间(月)WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.006122430360.20.40.60.81.018EOC：中位7.4个月EOCP：中位6.0个月HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068PFS时间(月)是帕尼单抗疗效问题，还是找错了靶点？第6页/共54页ErbBFamilyEGFRHer-2第7页/共54页ToGA：针对HER2阳性人群BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.*IHC3+和/或FISH+

a由研究者的判别来选择3803例患者接受筛选810例

HER2-阳性*

(22.1%)584例符合所有入组条件的HER2-阳性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)5-FU或卡培他滨a

+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学分层因素：局部晚期vs.转移性；胃癌vs.胃食管结合部癌；可测量vs.不可测量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他滨vs.5-FU第8页/共54页BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.时间(月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

OS的探索性分析时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组第9页/共54页ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

PFS和ORR的探索性分析HR=0.64

(0.51-0.79)中位PFS时间，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Dataonfile.第10页/共54页EGFR和HER2双靶点的抑制Lapatinib：口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，双靶点抑制EGFR和HER2SubjectsRROSIqbal071PhaseII,L1N=47;unselectedgastricadenoca7%5mHecht082PhaseIIrefractoryN=25oesoandGEJadenoca;EGFR+and/orHER2+0%SDin2patientsfor5and9mGalsky093refractoryN=16GEJadenoca;HER2amplified8%1patientCR-1.IqbalASCO2007;2.HechtASCO-GI2008;3.GalskyASCO2009第11页/共54页拉帕替尼胃癌研究LOGIC：研究设计分层：既往(新)辅助治疗地区(亚洲，北美洲，其他)*主要疗效人群(PEP)：中心FISH确认的HER2扩增，N=487主要终点：OS(PEP人群)统计学设定假设：HR=0.75中位OS：14vs.10.3个月双侧α=5%，80%的效力需要出现337个OS事件以进行最终OS分析本最终分析纳入350个事件HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病当地/中心HER2阳性可测量或可评估疾病ECOGPS2既往未接受姑息化疗奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14安慰剂qdD1-21R奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14拉帕替尼1250mgqdD1-21第12页/共54页拉帕替尼胃癌研究LOGIC：拉帕替尼无OS获益1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS时间(月)HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.第13页/共54页高通量RNA干扰技术筛选药物敏感性相关信号通路第14页/共54页mTOR在信号传导中所起的作用第15页/共54页随机、双盲、多中心、III期研究主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、毒性GRANITE-1：研究设计CutsemEV,etal.2012ASCOGIAbstractLBA3.一线或二线全身化疗后进展确认AGCEVE+BSC：EVE10mg/d安慰剂+BSCR一线或二线全身化疗后进展确认AGCR一线或二线全身化疗后进展确认AGCR一线或二线全身化疗后进展确认AGCR治疗直至疾病进展或无法接受的毒性分层因素：地区(亚洲vs.其他地区)、既往化疗次数(1vs.2)一线或二线全身化疗后进展确认AGCR安慰剂+BSC一线或二线全身化疗后进展确认AGCR第16页/共54页1008060402000OS(%)6121824月

依维莫司+BSC(n/N=352/439)

安慰剂+BSC(n/N=180/217)Kaplan-Meier曲线中位生存期

依维莫司组:5.39月

安慰剂组:4.34月HR:0.90(95%CI:0.75-1.08;

log-rankP=.1244)2481014162022CutsemEV,etal.2012ASCOGIAbstractLBA3.GRANITE-1：OS在非选择性人群中，靶向药物一败再败第17页/共54页YasuhideYamada.

ChinClinOncol2013;2(1):5JeeyunLee,DiscoveryMedicine,July2013胃癌的潜在靶点第18页/共54页胃癌分子靶向药物的方向？HER-2高表达人群只有10%，还有90%的胃癌病人怎么办？第19页/共54页第20页/共54页AVAGAST：XP联合贝伐珠单抗的

III期临床研究主要终点：OS次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解持续,安全性,QoL,生物标志物*如卡培他滨禁忌则可用5-FU卡培他滨1000

mg/m2

po.bid,d1–14,1周休息顺铂80

mg/m2d1；贝伐珠单抗7.5mg/kgd1最多6周期顺铂；卡培他滨/贝伐珠单抗与安慰剂持续直至PD分层因素：1.地理区域2.FU类型3.疾病状态卡培他滨*/顺铂(XP)+安慰剂q3w卡培他滨*/顺铂(XP)+贝伐珠单抗

q3w局部晚期或转移性胃癌RKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.bev/安慰剂起始剂量30分钟；后续给药15分钟第21页/共54页AVAGAST：没有达到主要终点OSKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.XP+安慰剂(n=387)XP+Bev(n=387)HR=0.8795%CI0.73–1.03P=0.100239151821240612时间(月)10.10.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.012.1OS第22页/共54页AVAGAST：抗血管生成疗效在不同区域获益有差异KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.SurvivalbyRegionXP+Placebo(n=387)XP+Bev(n=387)HazardRatiop-valueMedianoverallsurvival(OS)亚洲欧洲美洲10.1mos12.1mos8.6mos6.8mos12.1mos13.9mos11.1mos11.5mos0.870.970.850.630.1002———Medianprogression-freesurvival(PFS)亚洲欧洲美洲5.3mos5.6mos4.4mos4.4mos6.7mos6.7mos6.9mos5.9mos0.800.920.710.650.0037———第23页/共54页REGARD：Ramucirumab二线治疗

转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰剂第24页/共54页REGARD：OS有获益012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.第25页/共54页OS（多西紫杉醇或伊立替康二线化疗）0612180.00.20.40.60.81.0Docetaxel+最佳支持Irinotecan+最佳支持最佳支持SurvivalProbabilityMonthsLog-rank

P=0.114第26页/共54页RAINBOW研究筛查安慰剂d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.分层因素：地理区域可测量vs.不可测量疾病一线治疗TTP(<6vs.6个月)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、安全性、QOL(EORTC-QLQ-30&EQ-5D)、药效学和免疫原性、药代动力学比较Ramucirumab联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇治疗一线含铂与含FU联合治疗后疾病进展的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的全球、随机、双盲、III期研究第27页/共54页基线数据及患者特性RAM+PTX（N+330）PBO+PTX（N+335）n%n%地区1澳洲/欧洲/美国2美洲/南美洲3亚洲19823109697332002111460634人种白人亚裔20811063331991215936年龄中位61（25-83）61（24-84）>=65岁1263812337性别男性2296924373ECOG评分12136519157体重减轻>=10%(3月以上）53164714HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.第28页/共54页主要研究终点：OS048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)第29页/共54页各地区疗效地区RAM+PTXPBO+PTXdeltaHR/OddsRation95%CLmOS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲12.18.810.55.91.62.60.990.730.73,1.340.59,0.91mPFS亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲5.54.22.82.92.71.30.630.640.47,0.830.52,0.79RR（%）亚洲欧洲/澳洲/其他+美洲33.9%24.9%20.2%14.0%13.7%10.9%2.242.091.18,4.241.28,3.41HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.BA7.第30页/共54页阿帕替尼III期临床研究Design:multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlledclinicaltrial1

treatment

cycle

=

28

daysStratificationfactor:thenumberofmetastaticsites(≤2vs.>2)Advancedgastriccancer

previously

failedwiththe2ndchemotherapy(N=273)R阿帕替尼850mgpo.QD28daysas1cycle(N=181)安慰剂

po.QD28daysas1cycle(N=92)Crossover(N=14)2:1第31页/共54页主要研究终点–OS(FASpopulation)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)Placebo914.7(3.6-5.4)OverallsurvivalofFASpopulation6.5m4.7m+CensoredLogrankP=0.0149——

Apatinib----Placebo第32页/共54页主要研究终点–OS(PPSpopulation)GroupnmOS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)Placebo715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

Apatinib----Placebo+CensoredLogrankP=0.0027OverallsurvivalofPPSpopulation第33页/共54页Thenumberofmetastaticorgans≤2>2Treatmentlinethird-line>third-lineECOG01Age>65yrs≤65yrsSubgroup0.70(0.51,0.97)0.73(0.41,1.29)0.70(0.49,0.99)0.76(0.48,1.20)0.52(0.26,1.02)0.83(0.61,1.13)0.55(0.26,1.19)0.75(0.55,1.02)HR(95%CI)

0.20.51.213937116604812821155ApatinibN7120583315761675ControlNForestplotsOS亚组分析第34页/共54页次要研究终点–PFS(FASandPPS)GroupnmPFS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)Placebo911.8(1.4-1.9)2.6m1.8m——

Apatinib----placebo+CensoredLogrankP<0.00012.8m1.9m——

Apatinib----placebo+CensoredLogrank

P<0.0001PFS(PPS)PFS(FAS)GroupnmPFS(95%CI),monthsPvalueHR(95%CI)Apatinib1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)Placebo711.9(1.1-1.7)第35页/共54页胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性:IHC3+或FISH+第36页/共54页HGF/MET信号通路是下一个突破点吗？HGF/MET通路失调与胃癌进展、不良预后相关[1]临床前研究发现，抑制HGF/MET轴可以减少HGF介导的耐药机制从而增加铂类疗效[2]CunninghamD,etal.2013ASCOAbstractTPS4155.药物研究名称结果Onartuzumab晚期一线MetGastricongoingRilotumumab

晚期一线RILOMET-1ongoing第37页/共54页试验设计本研究为Ⅰ期，开放标签，多中心，AMG337单药口服，每日一次或两次，包括剂量爬坡阶段和扩大阶段在确保安全的前提下，MET过表达/扩增/突变者可进入最高剂量组EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs1口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增的胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性AMG337用至疾病进展或出现不可耐受的毒性25mg50mg100mg150mg200mg300mg400mg250mg200mg150mg100mgQDMTD:300mgBIDMTD:未达到300mgMET-扩增癌症患者POQD剂量递增(3-9例患者/队列)POQD剂量扩大(~50例患者)POBID剂量递增(3-9例患者/队列)第38页/共54页MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周第39页/共54页Phase3,Randomized,Double-blind,Multicenter,Placebo-controlledTrialofRilotumumabPlusEpirubicin,Cisplatin,andCapecitabineasFirst-lineTherapyinPatientswithAdvancedMET-positiveGastricorGastroesophagealJunctionCancer:RILOMET-1StudyPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第40页/共54页RILOMET-1：Rilotumumab一线治疗

转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究两组患者基线特征均衡，化疗十个周期后单抗继续维持治疗主要终点：OS次要终点：PFS，ORR和安全性

ECX+Rilo(n=300)Rilo(15

mg/kgIV)ECX+PL(n=300)R无法手术切除的转移性胃或胃食管

交界腺癌MET阳性N=600q3w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡PL：安慰剂第41页/共54页OverallSurvivalPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第42页/共54页OS:SubgroupAnalysisPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第43页/共54页OSandMETExpressionPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第44页/共54页Progression-FreeSurvivalPresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第45页/共54页ResponseRatePresentedByDavidCunninghamat2015ASCOAnnualMeeting第46页/共54页PD-L1/PD-1PathwayRegulatorintumorimmunology（Dotti,G.etalBlockingPD-1incancerimmunotherapy.Blood114(8),1457-8.）第47页