联合治疗PCI术后患者长期血脂管理

联合治疗PCI术后患者长期血脂管理第1页/共30页为何要关注PCI术后患者血脂管理？第2页/共30页PCI术后患者是ASCVD极高危人群目前所有权威指南均将PCI术后患者定义为CVD极高危人群*（veryhighrisk）*2007年中国指南将稳定性冠心病定义为高危，将ACS患者定义为极高危中国成人血脂异常防治指南2007版欧洲血脂异常管理指南2011版ACC/AHA降低血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南2013版国际动脉粥样硬化学会全球血脂异常诊治建议2013版美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议2015版第3页/共30页影响PCI术后患者心血管预后因素众多患者因素：年龄，性别，病变特点，治疗依从性等医生因素：适应症选择，手术方案选择，手术技术等术后治疗：抗血小板，抗凝治疗、血脂异常等伴发疾病：高血压，糖尿病，CKD等2011ACCF/AHA/SCAIGuidelineforPercutaneousCoronaryIntervention血脂异常，可量化，可治疗，可评估第4页/共30页炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等

阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段不稳定斑块破裂斑块内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全有学者认为，在PCI围术期，由于血管内皮破坏，导致LDL-C更容易进入内膜下，致动脉粥样硬化斑块形成，因此，PCI术后的患者更应该将LDL-C降至尽可能低的水平第5页/共30页无MACEs患者比例(%)07080901000.00.51.52.53.5随机化后时间（年）对照组干预组2.03.04.01.0Subjectsatrisk(%survival)

氟伐他汀 844(100.0) 703(84.2) 666(80.9) 647(80.2) 250(78.3)

安慰剂 833(100.0) 686(83.6) 642(78.8) 610(76.1) 228(72.6)Riskreduction=22%P=0.0127LDL-胆固醇

干预组 132 3.4 97 2.5* -26 (-28,-23)

对照组 132 3.4 132 3.4 0 (0,4)基线(mg/dL)(mmol/L)终点(mg/dL)(mmol/L)中位改变[%(95%CI)]PCI术后进行调脂干预可降低MACE风险JAMA.

2002;287(24):3215-3222第6页/共30页PCI术后患者依从性提高通过问卷调查274位伴心血管疾病的血脂异常患者，评估影响患者规律服用降脂药物的因素RevPortCardiol.2015Feb;34(2):111-6防总是胜于治，但对于已经进行了PCI的患者亡羊补牢，尤未晚矣第7页/共30页为何要关注PCI术后患者长期血脂管理？第8页/共30页围术期他汀负荷剂量使用迷思第9页/共30页目前支持围术期他汀负荷剂量的研究主要来自AMYDA系列研究及NAPLES系列研究ATV：

阿托伐他汀研究名称研究人群干预方式随访时间观察终点备注ARMYDA,2004,n=153稳定性心绞痛，择期PCI治疗组ATV40mg，对照组安慰剂，术前7天开始治疗，术后均使用40mg，30天

均以术后心肌酶改变定义MI发生2个中心ARMYDA-ACS,2007,n=171非ST抬高ACS，既往未使用他汀治疗组ATV80mg术前12小时，40mg术前即时，对照组安慰剂，术后均使用40mg30天3个中心ARMYDA-RECAPTURE,2009,n=383稳定性心绞痛，非ST抬高ACS，既往使用他汀治疗组ATV80mg术前12小时，40mg术前即时，对照组安慰剂，术后均使用40mg30天4个中心NAPLESI2004,n=451择期PCI，既往未使用他汀治疗治疗组至少术前3天开始使用他汀治疗，术后均使用他汀治疗术后6小时，12小时非盲法研究NAPLESII2009,n=668择期PCI，既往未使用他汀治疗治疗组术前ATV80mg，术后均使用术后6小时，12小时非盲法研究第10页/共30页我国专家主持的两项重要研究均为阴性结果*中韩两国联合研究**次要终点随访6个月，MACE两组间无差异MACE：cardiacdeath,myocardialinfarction,orunexpectedtargetvesselrevascularizationJournalofCardiologyVolume63,Issue5,May2014,Pages335–343EuropeanHeartJournalSupplements(2015)17(SupplementB),B47–B56ATV：

阿托伐他汀研究名称研究人群干预方式随访时间结论*ALPACS,2014,n=335非ST抬高ACS，既往未使用他汀治疗组ATV80mg术前12小时，40mg术前即时，对照组安慰剂，术后均使用40mg30天MACE发生率：治疗组15%vs对照组16%，p=NSISCAP,2015,n=1202稳定性心绞痛，非ST抬高ACS治疗组ATV80mg×2天术前，对照组常规治疗，术后均使用40mg30天**MACE发生率：治疗组19.4vs对照组18.3%,P=0.63第11页/共30页ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现ArchInternMed.2006;166:1814-18211个月对13项针对ACS人群的调脂治疗RCT研究进行Meta分析第12页/共30页ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现ArchInternMed.2006;166:1814-18214个月第13页/共30页ACS患者心血管获益随治疗时间逐渐体现ArchInternMed.2006;166:1814-182112个月24个月第14页/共30页围术期负荷剂量他汀使用短期益处尚需

进一步研究证实

第15页/共30页依折麦布/他汀联合治疗优势依折麦布联合他汀治疗较他汀单药更易达到LDL-C降幅≥50%1依折麦布联合他汀长期平稳降低LDL-C2依折麦布联合他汀治疗患者依从性更高3依折麦布联合他汀治疗不良反应更少4BallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473Atherosclerosis.2012Oct;224(2):454-6.ArchMedSci.2013Jun20;9(3):409-17.BallantyneCM,etal.AmHeartJ2005;149(3):464-473.第16页/共30页IMPROVEIT研究——联合治疗循证证据第17页/共30页进一步降低终点事件：葆至能疗效国际研究（IMPROVE-IT）一项在急性冠脉综合征的高危患者中确立葆至能（依折麦布/辛伐他汀片）与辛伐他汀单药相比的临床获益和安全性的多中心，双盲，随机研究第18页/共30页研究目标IMPROVE-IT:第一项评估联合依折麦布与辛伐他汀单药相比的临床获益

（即在他汀基础上加用依折麦布）：

依折麦布作为非他汀类药物能够通过降低LDL-C为患者带来心血管获益吗？“更低会更好吗？”

(估计平均LDL-C为~50vs.65mg/dL)依折麦布安全性CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-12第19页/共30页入组标准在入选前10天内因ACS(UA，NSTEMI或STEMI)入院的成人患者随机分组前患者病情至少稳定24小时对于STEMI患者符合心电图改变(持续的ST-段抬高≥0.1mV，新的Q波或左束支传导阻滞)，肌钙蛋白或CK-MB升高，以及前壁心肌梗死或50岁以上对于UA/NSTEMI患者符合在休息时发生持续10分钟以上的缺血性不适，50岁以上，以及≥1个以下高危特点：ST段改变≥1mV；肌钙蛋白或CK-MB升高；糖尿病；心梗史，外周动脉疾病或脑血管疾病；CABG史＞3年；有2根以上主要冠状动脉狭窄超过50%的多血管疾病入院24小时内测量的LDL-C未接受降脂药物治疗者:LDL-C50-125mg/dl(1.3-3.2mmol/l)接受降脂药物治疗的者:LDL-C50-100mg/dl(1.3–2.6mmol/l)患者空腹甘油三酯必须≤350mg/dL(≤4mmol/L)CannonCPAHJ2008;156:826-32;第20页/共30页研究设计CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-12ACS后稳定状态≤10天的患者:LDL-C50–125*mg/dL(或之前服用过调脂药物则50–100**mg/dL)标准药物和介入治疗依折麦布/辛伐他汀

10/40mg辛伐他汀

40mg第30天随访，之后每4个月随访一次

研究持续时间：随访至少2年半(5250个事件)主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，血运重建(随机后>30天)，或卒中N=18,144*如果LDL-C>79mg/dL，则剂量上升至80mg(根据2011年FDA批准的说明书有所调整)*3.2mM**2.6mM～9%的差异，统计学效力为90%第21页/共30页基线特征-ITTSimvastatin(N=9077)%EZ/Simva(N=9067)%年龄(岁)6464女性2425糖尿病2727心梗病史2121STEMI/NSTEMI/UA29/47/2429/47/24ACS发生至随机的天数(四分位距)5(3,8)5(3,8)导管/PCI88/7088/70之前服用调脂药物3536发生ACS事件时LDL-C(mg/dL,四分位)95(79,110)95(79,110)CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-1270%的ACS患者进行了PCI治疗第22页/共30页LDL-C和其他血脂指标改变CannonCP,etal.NEnglJMed.2015;372(25):2387-97.CannonCP.AHAScientificSessions,2014.1年时的平均值LDL-CTCTGHDLhsCRPSimva69.9145.1137.148.13.8EZ/Simva53.2125.8120.448.73.3差值mg/dL-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5中位时间平均值69.5vs.53.7mg/dL随访后时间（月）平均LD-C（mg/dL）100908070605040QER148121624364860728496辛伐他汀辛伐他汀/依折麦布第23页/共30页主要终点—意向治疗人群（ITT）CannonCP,etal.NEnglJMed.2015;372(25):2387-97Simva—34.7%2742例事件

EZ/Simva—32.7%2572例事件

心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次住院，30天后冠脉血运重建，或卒中7年事件率辛伐他汀：34.7%2,742events依折麦布/辛伐他汀：32.7%2,572eventsHR0.936Cl(0.89;0.99)事件发生率(%)随机后时间(年)40302010001234567HR风险下降6.4%p=0.016NNT=50NNT=50第24页/共30页

HRSimva*EZ/Simva*p-value全因死亡

0.9915.315.40.782心血管死亡

1.006.8

6.9

0.997

冠心病死亡0.965.85.70.499

心梗

0.8714.813.10.002卒中0.864.84.20.052缺血性卒中0.794.13.40.008≥30后冠脉血运重建0.9523.421.80.107不稳定心绞痛1.061.92.10.618CVD/MI/stroke0.9022.220.40.003依折麦布/辛伐他汀

更好辛伐他汀更好单独心血管终点及CVD/MI/卒中CannonCP,etal.NEnglJMed.2015;372(25):2387-970.61.01.4*7-年

事件率(%)第25页/共30页CV风险获益符合CTT研究预期采用CTT研究对于降幅和终点的计算方法，对IMPROVEIT数据进行再分析研究观察到每降低LDL-C达1mmol/L，其CV风险下降20%，与CTT研究显示的22%一致CannonCP,etal.NEnglJMed.2015;372(25):2387-97第26页/共30页安全性—ITT癌症，肌肉或胆囊相关事件没有统计学显著差异CannonCP,etal.NEnglJMed.2015;372(25):2387-97Simva

n=9077%EZ/Simvan=9067%