老年肿瘤患者的支持治疗

老年肿瘤患者的支持治疗第1页/共45页老年肿瘤患者的支持治疗第2页/共45页内容老年癌肿发病合并病对肿瘤治疗的影响并用药物的影响老年癌肿化疗有价值老年癌肿止吐支持第3页/共45页老年的定义>65岁>70岁临床试验中,通常采用70岁为界年龄相关的变化发生率在70-75岁间急剧增加.异质性群体----生理年龄第4页/共45页老年人群的预计增长(占总人口的百分数)年英国意大利西班牙法国德国美国

≧65≧80≧65≧80≧65≧80≧65≧80≧65≧80≧65≧800015.64.018.04.017.03.816.03.716.53.712.43.32520.45.624.77.922.76.822.16.124.67.818.24.55025.810.033.613.634.412.826.810.630.013.120.78.0第5页/共45页肿瘤发病与死亡（1996-2000年）所有癌肿肺癌年龄发病率死亡率发病率死亡率<65228.168.524.019.2≥652224.51128.0352.3316.6第6页/共45页器官功能减退心脏---水化肾脏---GFR下降----铂类制剂肝脏---解毒治疗的耐受性下降第7页/共45页认知功能减退记忆力丧失阿尔茨海默氏病听力眼力下降影响病人服药,难以遵守处方药.第8页/共45页肝功能变化年龄相关肝脏的变化肝脏血流量减少肝脏体积减小细胞色素P450酶活性下降妨碍药物的清除,增加药物间相互作用的危险.第9页/共45页胃肠道变化吞咽困难----常见药物吸收延迟,减少第10页/共45页正常组织对抗肿瘤药物敏感性增加干细胞储备减少催化有毒性药物代谢功能下降功能组织下降---功能储备低下第11页/共45页老年人中化疗常见毒性骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血？粘膜炎：口咽食管、肠心脏毒性外周神经毒性中枢神经毒性：认知下降、delinum、脑功能障碍第12页/共45页合并疾病数年龄相关性增加年龄(岁)合并疾病平均数55-642.965-743.6≥754.2第13页/共45页合并疾病年龄相关合并疾病的趋势年龄(岁)严重合并疾病的发生率(%)<451245-592860-7453≥7563第14页/共45页常见的合并病慢性疾病原先存在的异常老年性综合征糖尿病外周神经虚弱COPD精神状态尿失禁心绞痛心脏功能抑郁心肌梗塞营养不良平衡失调第15页/共45页年龄70岁以上NSCLC病人合并疾病(n=698)合并疾病病人(%)心血管60.3呼吸35.6消化/肝胆系31.6第16页/共45页合并疾病的权重指数指定疾病状况的权重1心肌梗塞,充血性心衰,外周血管性疾病,脑血管病,痴呆,COPD,结缔组织病,溃疡性疾病,糖尿病2偏瘫,中重度肾脏疾病,糖尿病伴终末器官损害,肿瘤,白血病,淋巴瘤3中度或重度肝脏疾病4AIDS第17页/共45页PharmacodynamicsRudd:DDP-inducedDNAadducts（外周血WBC）排出延长（24vs90h)DNA修复减缓，细胞内药物代谢速度下降药物耐受性增加

p-GP表达增加

Senescent细胞产生肿瘤---凋亡障碍缺氧---乏氧细胞增加第18页/共45页伴随药物使用≥65岁人中78%使用处方药39%---五种或更多的药物≥65岁人中90%使用非处方药事实是许多是医生未注意到.第19页/共45页多药治疗的发生率（65岁以上）参考文献

发生率Jörgensen--2001接受处方药物～78％Hanlon--2001非处方药物治疗达～90％Ernst，2000替代/辅助治疗达～65％第20页/共45页社区老年人用药种类(瑞典,n=4642)药物数量病人比例(%)022.31-221.13-417.75-613.57-912.6≥1012.8第21页/共45页药物A

药物B

药物C

药物D

药物E3A43A43A42D63A42D61A22D6其它1A21A2其它

1A22D63A4其它接受5种不同药物的病人中理论上竞争细胞色素P450酶第22页/共45页肿瘤试验不能代表典型的癌症患者≥65岁(%)总人群进入临床试验的人群乳腺癌4945肺癌6735结肠直肠癌7041胰腺癌7133卵巢癌4431白血病5424N=29,350.为1995-2002年经FDA注册的抗癌药或上市药新适应症而逐渐累积的老年病人.第23页/共45页恶心/呕吐危害：代谢的失衡、自我护理和机体功能的减退、营养缺乏、厌食、PS评分和心理状况逐渐恶化、伤口难以愈合、食道撕裂、治疗依从性下降。化疗引起恶心和/或呕吐发生率和严重程度：化疗药物种类、剂量、用法、个体差异。发生率为70％～80％，先期性N/V在10％～44％。25-50%病人延缓或拒绝进一步治疗。第24页/共45页老年人N/V后果比年龄人严重脱水电解紊乱食管损伤神志模糊常见营养不良比例高第25页/共45页详细老年情况评价评价指标评价内容功能状态PS、ADL、IADL合并疾病数目、严重程度社会经济生活状况、伴随或护理人员认识功能Folstein’sminimentalstatus情感状态Geriatricdepressionscale药物种类、量、相互作用营养状态Mini-nutritionalassessment(MNA)老年综合征Dementia,Delinum,抑郁，Falls,

忽视或abuse，自发性骨折第26页/共45页当前止吐指南致吐性放疗化疗急性延迟性高度5-HT3RA同左5HT3RA或甾体±甾体类类±多巴胺RA中度5-HT3RA甾体类无预防措施或多巴胺RA

轻度5HT3RAprn无预防措施同左或多巴胺RA第27页/共45页老年人是否接受了充分的止吐治疗推荐糖皮质激素联合5-HT3RA老年存在激素使用禁忌证60%有心血管病11.2%糖尿病接受NSAID治疗---激素性糜烂和溃疡第28页/共45页老年止吐治疗考虑简单方便的剂量方案作用时间长具有良好的安全性药物间相互作用危险性低没有心血管风险不受肝肾功能状态的影响第29页/共45页5HTRA对Cyp450的影响

Cyp1A1/1A2Cyp2D6Cyp3A格拉司琼√恩丹司琼√√√多拉司琼√√托烷司琼√√第30页/共45页细胞色素P450多态性对药物代谢的影响酶抑制/弱代谢(Cyp2D6)酶活性降低,减慢药物代谢,增加药物间相互作用,增加不良反应时间,避免作用已知抑制或受遗传达室多态性影响的药物酶诱导/超速代谢型(Cyp2D6)酶活性增加,加速药物清除,潜在降低药物效力,避免应用已知诱导或受遗传达室多态性影响的药物第31页/共45页5HT理学RA与其它药物间的相互作用恩丹西酮

DDP,CTX,帕罗西汀,利福平,曲马多多拉司琼利福平,西米替丁托烷司琼利福平,苯巴比妥格拉司琼尚未发现第32页/共45页各种5-HT3受体拮抗剂的受体亲和力-6.16-Upt5.59-5.44-8.078.81----5.31-5.43---恩丹西酮曲匹西隆--8.42-----凯特瑞321D1C1B1A-阿片样物质1-肾上腺素能5-HTpKi值,–logKi

innM;Upt,摄取部位VanWijngaardenIetal.EurJPharmacol1990BlowerPR.EurJCancer1990第33页/共45页凯特瑞对5-HT3

受体具有无可比拟的

拮抗作用

动物实验表明：凯特瑞的剂量-反应曲线为直线；而恩丹西酮则否AndrewsPRLetal.EurJCancer1992在大白鼠及家兔的迷走神经中，凯特瑞与曲匹西隆对5-HT3受体产生无可比拟的拮抗作用。恩丹西酮被5-HT3置换NewberryNRetal.Neuropharmacology1993结果研究第34页/共45页与其它5-HT3受体拮抗剂相比，凯特瑞副作用轻微凯特瑞不影响心脏传导，没有在心脏方面的注意事项凯特瑞无中枢神经方面的副反应，如视力模糊、头晕凯特瑞无能够引发中枢神经系统副反应的外周结合位点凯特瑞在副作用方面占有优势第35页/共45页健康志愿者应用5-HT3受体拮抗剂后出现的不良反应

热潮红

恶心

头晕

多拉司琼(i.v.)

ECG改变

便秘

头痛多拉司琼(口服)凯特瑞(i.v.)UpwardJWetal.EurJCancer1990HuntTLetal.

JClinPharmacol1995KeungACetal.BiopharmdrugDispos1997第36页/共45页

QTc增加

头晕

视力模糊

瞌睡

腹泻

便秘

头痛多拉司琼曲匹西隆恩丹西酮凯特瑞与细胞毒性治疗药物联合应用时，5-HT3

受体拮抗剂常见的不良反应第37页/共45页心脏毒性随着对心血管系统的不良刺激（作用）的累积，心血管事件的发生率可能随之增加第38页/共45页心脏毒性的易感因素YancikR.Cancer199743%与39%的老年乳腺癌患者分别合并有高血压与心率增快研究发生率易感因素FlemingSTetal.MedCare1999LindseyAMetal.CancerNurs1994相当多的乳腺癌患者伴有其他疾病老年恶性肿瘤患者合并有心脏疾病第39页/共45页CINV防治中的心脏毒性作用无临床效应1-2小时后QTc*,&PR间期**1.8,或2.4mg3mg多拉司琼,i.v.凯特瑞,i.v.AudhuyBetal.1996无明显临床效应1-2小时后PR,QRS&QT间期改变1.8&2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.HeskethPetal.1996无明显临床效应,但恩丹西酮减慢心律*两者,1-2小时后PR,QRS&QT间期*2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.BaltzerLetal.1994无明显临床效应QTc&QRS间期延长2.4mg/kg,后200mg32,or8mgx2多拉司琼,i.v.,后口服恩丹西酮,i.v.,or口服LoftersWSetal.1997临床效应ECG改变剂量药物研究*p<0.05,**p<0.01第40页/共45页5HT3受体拮抗剂对健康成人的心脏毒性

HR3mg/kgPR间期与QRS延续时间0.6–5.0mg/kg多拉司琼,i.v.HuntTLetal.1995无固定心律失常孤立室性&室上性异位性电活动2mg凯特瑞,口服GrayGWetal.1996剂量–相关HR**

HR

PR,QTc,QRS间期**QTc*

与JT**

间期1.2,1.8,2.4mg/kg32mg多拉司琼,i.v.恩丹西酮,i.v.

BenedictCRetal.1996无显著临床意义无变化平均给药后QTc间期*10g/kg(5min)10g/kg(30s)32mg(15min)凯特瑞,i.v.

恩丹西酮,i.v.

BoikeSCetal.1997临床效应ECG改变剂量药物研究*p<0.05;

**p<0.001;HR,心率第41页/共45页静脉应用5HT3受体拮抗剂防治CINV

的心脏毒性作用窦性心动过缓胸部压迫感P波整体改变,交界性逸博,房室传导时间,P-Q间期延长*50g/kg凯特瑞,i.v.WatanabeHetal.1995无明显发生心血管事件危险PR