细胞因子医学知识讲座专家讲座

第七章细胞因子

Cytokine1细胞因子医学知识讲座第1页第一节细胞因子概念及特点第二节细胞因子分类第三节细胞因子生物学活性第四节细胞因子受体第五节细胞因子与临床2细胞因子医学知识讲座第2页第一节细胞因子概念及特点（1）多为小分子多肽（8-30kD）。（2）在较低浓度即有生物活性。（3）经过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。3细胞因子医学知识讲座第3页细胞因子概念细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌含有生物活性小分子蛋白质统称。细胞因子是由免疫原、丝裂原或其它因子刺激细胞后产生低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，含有调整固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功效。细胞因子介导各种免疫细胞间相互作用。4细胞因子医学知识讲座第4页细胞因子命名

不一样细胞产生细胞因子，也冠以不一样名称单个核吞噬细胞产生细胞因子称为单核因子（monokine）；由淋巴细胞产生细胞因子称为淋巴因子（lymphokine）；可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟细胞因子称为集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）5细胞因子医学知识讲座第5页（4）细胞因子分泌特征

*自分泌（autocrine）某种CK作用细胞是其本身细胞，这种生物学作用称为自分泌。*旁分泌（paracrine）某种CK产生细胞和靶细胞并非同一细胞，且二者邻近，则该CK对靶细胞表现出生物学作用称为旁分泌。

*内分泌（endocrine）少数CK如转化生长因子（TGF）、IL1和MCSF在高剂量时也作用于远处靶细胞，表现为内分泌效应。6细胞因子医学知识讲座第6页细胞因子以自分泌、旁分泌和内分泌形式作用7细胞因子医学知识讲座第7页（5）含有多效性、重合性、拮抗性或协同性。一个CK可对各种靶细胞发挥作用，产生各种不一样生物学效应，称多效性。几个不一样CK也可作用同一个靶细胞，产生相同或相同生物学效应，称重合性。一个CK能够抑制另一个CK一些生物学作用，表现为拮抗效应；能够增强另一CK一些生物学作用表现为协同效应。8细胞因子医学知识讲座第8页细胞因子多效性9细胞因子医学知识讲座第9页细胞因子重叠性10细胞因子医学知识讲座第10页细胞因子拮抗性11细胞因子医学知识讲座第11页细胞因子协同性12细胞因子医学知识讲座第12页以Th1和Th2细胞为关键细胞因子调整网络13细胞因子医学知识讲座第13页第二节细胞因子分类按CK功效分类*白细胞介素（interleukin,IL）*干扰素（interferon,IFN）家族*肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）超家族*集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）*生长因子（growthfactor,GF）*趋化因子（chemokine）家族14细胞因子医学知识讲座第14页白细胞介素（interleukin,IL)由白细胞产生，且在白细胞间发挥作用，故名IL；迄今已发觉30余种，即IL-1~IL-35。15细胞因子医学知识讲座第15页16细胞因子医学知识讲座第16页干扰素（interferon,IFN）

因含有干扰病毒感染和复制作用而得名。分类：

I型IFN—受体CD118IFN-α主要由淋巴细胞、单核巨噬细胞产生IFN-β主要由成纤维细胞产生

II型IFN—受体CD119IFN-γ主要由活化T细胞、NK细胞产生17细胞因子医学知识讲座第17页功效：抗病毒、抗肿瘤、促进MHC分子表示、免疫调整18细胞因子医学知识讲座第18页19细胞因子医学知识讲座第19页3、肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor,TNF)

指一个能使肿瘤组织发生出血坏死物质。TNF超家族当前有19个组员。依据其结构和起源不一样，分为两类：

*

TNF-α主要由激活单核-巨噬细胞产生。*

TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin,LT），主要由激活淋巴细胞产生。

在适应性免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡等方面发挥作用。

20细胞因子医学知识讲座第20页4、集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

能刺激多能造血干细胞和不一样发育分化阶段造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成对应细胞集落细胞因子。包含：M-CSF、G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、SCF（Stemcellfactor)等21细胞因子医学知识讲座第21页Rolesofcytokinesinhemopoiesis

22细胞因子医学知识讲座第22页5、生长因子(Growthfactor)

含有刺激细胞生长作用细胞因子。包含：

转化生长因子-β（TGF-β）

表皮生长因子（EGF）

血管内皮细胞生长因子（VEGF）成纤维细胞生长因子（FGF）神经生长因子（NGF）血小板衍生生长因子（PDGF）23细胞因子医学知识讲座第23页6、趋化因子(Chemokine)招募血液中单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等进入感染发生部位。依据氨基端含1个或2个半胱氨酸（Cys）以及排列方式，可分为4个家族：

24细胞因子医学知识讲座第24页（1）

C亚家族：近氨基端有一个半胱氨酸(C)，以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）为代表，对淋巴细胞有趋化作用。（2）C-C（β）亚家族：以单核细胞趋化蛋白MCP-1（monocytechemo-attractantprotein-1）为代表，可趋化单核细胞；（3）

C-X-C（α）亚家族：以IL-8为代表，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；（4）CX3C家族：比如Fractalkine对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。

其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。25细胞因子医学知识讲座第25页26细胞因子医学知识讲座第26页第三节细胞因子生物学活性调整固有免疫应答促进DC成熟分化和抗原递呈促进单核巨噬细胞活化和抗原递呈趋化和激活中性粒细胞促进NK、NKT细胞细胞毒作用27细胞因子医学知识讲座第27页调整特异性免疫应答IL-4、5、6、13等促进B细胞活化、增殖和分化及抗体类别转化IL-2、7、18等促进T细胞活化、增殖，IL-4、12、IFN-γ等促进Th亚群分化，IL-2、6、IFN-γ增强CTL功效刺激造血促进调亡，直接杀伤靶细胞促进创伤修复28细胞因子医学知识讲座第28页29细胞因子医学知识讲座第29页30细胞因子医学知识讲座第30页31细胞因子医学知识讲座第31页第四节细胞因子受体从细胞因子结合其受体开始，到一些基因转录开启，要经历复杂细胞内分子间相互作用，这么作用过程称为细胞因子信号转导。细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。32细胞因子医学知识讲座第32页33细胞因子医学知识讲座第33页一、细胞因子受体分类免疫球蛋白超家族Ⅰ类细胞因子受体家族Ⅱ类细胞因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族趋化因子受体家族34细胞因子医学知识讲座第34页免疫球蛋白超家族受体

（Igsuperfamily，IgSF）

受体细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。IL-1、M-CSF受体I类细胞因子受体家族IL受体和CSF受体。其胞膜外区有数个半胱氨酸残基和1个Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS)基序。II类细胞因子受体家族主要为IFN受体。其胞膜外区由3型纤连蛋白结构域组成。35细胞因子医学知识讲座第35页肿瘤坏死因子受体超家族有20多个组员，其胞膜外区有数个富含半胱氨酸结构域。趋化因子受体家族G蛋白偶联受体，由7个跨膜区组成，和对应配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应。36细胞因子医学知识讲座第36页

可溶性细胞因子受体

1）作为对应细胞因子运载体

2）与膜受体竞争结合配体,抑制细胞因子功效

细胞因子受体拮抗剂

有些CKR存现天然受体拮抗剂，比如IL-1R,竞争结合IL-1受体，从而抑制IL-1生物学活性。37细胞因子医学知识讲座第37页38细胞因子医学知识讲座第38页第五节细胞因子与临床细胞因子风暴（cytokinestorm)指机体因为感染微生物后引发各种细胞因子在体内聚集，又称高细胞因子血症，是多器官衰竭和致死性全身性免疫反应主要原因。细胞因子是一把“双刃剑”既发挥免疫调整作用，也参加各种疾病发生。细胞因子风暴可造成各种组织器官严重损伤，使机体发生多器官功效衰竭。39细胞因子医学知识讲座第39页一、细胞因子与疾病*

细胞因子既可参加机体抗感染免疫，也能引发发烧、引发急性期反应甚至感染性休克。如：IL-1、6、8和TNF-α含有趋化、激活白细胞，引发机体发烧作用*

细胞因子对肿瘤作用有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。如：IL-6与多发性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓样白血病发病相关。40细胞因子医学知识讲座第40页*

细胞因子与移植排斥反应

如：在急性移植排斥反应中，血清中IL-1、2、6、TNF-α水平升高，移植物局部升高更显著。

*

细胞因子与其它疾病如：IL-3、CSF产生异常与造血功效异常相关。TNF可诱发类风湿性关节炎、急性肝坏死。二、细胞因子及相关生物制品已得到广泛应用41细胞因子医学知识讲座第41页细胞因子临床应用存在以下问题体内效果远