普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座

普朗尼克嵌段共聚物：从惰性纳米载体到生物反应调整剂给药观念进展王红月普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第1页摘要近年来研究发觉，聚合物纳米材料经过成为生物反应调整剂能够实现各种惰性载体功效。这类材料代表之一是普朗尼克嵌段共聚物。普朗尼克生物活性关键——它能将本身纳入细胞膜，并进入细胞中影响各种细胞功效，如线粒体呼吸、ATP合成、药品转运蛋白活性、细胞凋亡信号转导和基因表示。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第2页另外，它能提升药品经过血脑和肠道屏障能力，而且引发其在体内、外基因表示和转录激活。总来说，普朗尼克含有广谱生物反应修改活性，并所以使其在新兴纳米领域有着显著影响。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第3页关键词普朗尼克纳米载体多药耐药生物反应调整剂药品传递系统普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第4页1、普朗尼克作为胶束纳米载体给药1.1普朗尼克单聚体微粒普朗尼克嵌段共聚物——是由亲水聚氧乙烯和疏水聚氧丙烯排列成A-B-A形式三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO（聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯）形式。如图一A。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第5页图一A普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第6页因为带有不一样数量亲水聚氧乙烯和疏水聚氧丙烯，所以含有不一样亲水亲油平衡值（HLB）。

也正因为其双亲性质，它们显示出表面活性剂性能。当水溶液中浓度高于临界胶束浓度（CMC）时，这些共聚物就会自动组装成胶束。如图一B。

普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第7页图一B普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第8页胶束中心是疏水聚氧丙烯，而外层是亲水聚氧乙烯链，它能形成一个外壳使液体远离胶束中心，所以它本身关键就像是一个“货舱”，能够纳入各种治疗或诊疗试剂。在一些情况下，疏水聚氧丙烯关键——能够混入相当数量非水溶性药品。亲水聚氧乙烯外壳——能够确保胶束保持分散状态并降低药品与细胞和蛋白质不良相互作用。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第9页1.2普朗尼克胶束药品传递a将低分子量药品掺入到普朗尼克胶团中——可以增加药品溶解度和稳定性，并改进药品药代动力学和生物分布。b普朗尼克胶束用于运输中枢神经系统药品时可跨越血脑屏障（BBB）。c在应用抗癌化疗中时，能够降低胶束中药品外渗到正常组织，并经过增加渗透性和保留效应（ERP）而靶向到肿瘤中。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第10页Sp1049c——第一抗癌胶束制剂

它将阿霉素（DOX）载入到普朗尼克L61和F127混合胶束中，经过分析阿霉素结合到胶束中药代动力学和生物分布来看，用胶束装载药品要比空白药品在肿瘤中堆积程度大，而且能够延长阿霉素在肿瘤细胞中停留时间。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第11页

2.普朗尼克嵌段共聚物作为生物反应调整剂2.1.普朗尼克分子生物活性普朗尼克嵌段共聚物被证实是有效生物反应调整剂并能使药品跨越细胞障碍从而提升药品运输。如图二。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第12页图二普朗尼克嵌段共聚物在多重耐药细胞中影响

普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第13页1）普朗尼克分子纳入细胞膜并降低膜微粘度2）急剧降低癌细胞和肿瘤细胞中ATP含量3）抑制药品外排转运，如P-糖蛋白（Pgp），多药耐药蛋白（MRP），乳腺癌耐药蛋白（BCRP）4）诱导细胞色素C释放以及增加细胞质中活性氧（ROS）水平;5）增加促凋亡信号并降低多药耐药细胞抗凋亡防御6）抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽S-转移酶解毒系统7）取消胞质囊泡内药品吸收普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第14页2.2．影响膜微粘度和药品外排运输中ATP酶活性普朗尼克纳入质膜中能够降低其膜微粘度

而抑制药品外排转运是因为流出蛋白构象改变和/或与蛋白质—药品有着适当结合位点空间位阻，尤其是普朗尼克P85显示出其影响混合酶抑制剂特征，所以，普朗尼克与膜结合确实能够恢复ATP酶活性，从而使ATP耗竭。

普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第15页2.3．影响细胞呼吸据报导：普朗尼克单聚体能进入到线粒体中并能有效地抑制细胞呼吸。JC-1，是一个广泛用于检测线粒体膜电位（△Ψm）理想荧光探针。△Ψm下降是细胞凋亡早期一个标志。经过JC-1从红色荧光到绿色荧光转变能够很轻易地检测到细胞膜电位下降。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第16页2.4.抑制药品外排转运99Tc-sestamib——是广泛用于检测患者肿瘤示踪剂，它也是一个糖蛋白药品外排转运底物。有数据表明：使用越高剂量普朗尼克P85→越多示踪剂积累在肿瘤中。换句话说，越多普朗尼克P85在肿瘤组织中积累→越多多药耐药（MDR）肿瘤细胞就会抑制药品外排转运。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第17页2.5.影响细胞凋亡信号传导事实证实，用阿霉素单独治疗肿瘤细胞——同时激活了凋亡信号和抗凋亡细胞防御。所以，阿霉素诱导细胞凋亡含有不足。与此相反，用阿霉素/普朗尼克P85混合治疗肿瘤细胞——能够显着增强多药耐药细胞促凋亡活性并预防激活抗凋亡细胞防御。

普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第18页2.6.影响谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶解毒系统谷胱甘肽（GSH）能与进入机体有毒化合物、重金属离子或致癌物质等相结合，并促其排出体外，起到中和和解毒作用。普朗尼克P85经过耗尽GSH水平和钝化多药耐药MDR癌细胞中谷胱甘肽转移酶（GST）来抑制GSH/GST解毒系统。

普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第19页2.7．抑制脂质小泡吸收药品据报道：一些多药耐药细胞质脂质小泡表现出吸收抗癌药品能力。普朗尼克P85经过改变细胞小室内PH梯度来降低泡状物质，从而降低其对药品吸收。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第20页2.8．预防产生耐药研究表明，普朗尼克能妨碍暴露于药品下多药耐药肿瘤细胞增加。如图三。当将空白阿霉素（DOX）→置于乳腺癌（MCF7）细胞培养基中时，细胞就表现出多药耐药性，甚至在1000倍高浓度阿霉素中稳定增加

。相反，当将P85+阿霉素（DOX）组合

→置于乳腺癌（MCF7）细胞培养基中时，细胞就无法在高浓度阿霉素中稳定生长。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第21页图三普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第22页2.9.基因表示转录激活

人们发觉，一些嵌段共聚物如P85大大增加了小鼠体内质粒基因在骨骼肌，脾和淋巴结中表示。如图四。普朗尼克嵌段共聚物——首先激活细胞中没有被活化NF-κB信号。伴随没有被活化NF-κB信号释放和外界信号如压力、转染和细胞因子类原因刺激，IkB在IkB激酶催化下使其两个保守丝氨酸残基磷酸化产生活化NF–κB信号，转位到核内与其相关DNA基序结合以诱导靶基因转录。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第23页图四stress压力infection转染Cytokines细胞因子类（信号）

细胞质

Cytoplasm普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第24页2.10.普朗尼克对结构要求事实证实，普朗尼克分子中亲水性成份（PEO）和亲脂性成份（PPO）之间良好平衡→能够有效抑制耐药细胞中药品外排系统。总来说，最有效嵌段共聚物是那些中等长度和相对疏水性结构嵌段（其亲水亲油平衡值HLB﹤20），比如，普朗尼克P85或L61。普朗尼克嵌段共聚物从惰性纳米载体到生物反应调节剂的给药观念的进展专家讲座第25页因为亲水性嵌段共聚物有一个扩展聚环氧乙烯（PEO）嵌段，不能与脂质双分子层融合，几乎不能运入细胞。疏水性很强嵌段共聚物即使是糖蛋