驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗

驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)1(programmeddeath1(programmeddeath-ligandNSCLCchemo-free”有望2011年NatureCancerimmunotherapycomesofage》死亡受体1(programmeddeath1PD-1)、程序性死亡配体1(programmeddeath-ligandT淋巴细胞相-4(cytotoxicTlympho-cyte-associatedantigen抑制剂。自2013/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。2014年美国食品药品监督管理局(FederalFoodandDrugAdminstra-tionFDA)首先批准pembrolizumab和nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。其中，对非小细胞肺癌(non-small-celllung从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗进展一线单药免疫检查点抑制剂的治疗进展2016Keynote-010Keynote-024研究，入组人群从PD-L1阳性缩小至PD-L1≥50%，将视线从泛人群治疗转换到精准治(epidermalgrowthfactor(anaplasticlym-phoma)基因等PD-L1高表达(PD-L1≥50%)的Ⅳ期NSCLC患者，中pembrolizumab一线治疗以个月的中位OS较化疗提升1倍中位PFS达10．3个月完胜含铂双药化疗获批PD-L1≥50%晚期NSCLC患者一线治疗适应证成为驱动基因阴性晚期NSCLC 治疗发展过程重要的里程碑事件，让肿瘤治疗成为可能;其以42个月高达41.0%的生存率表明免疫治疗的持久生存获益几乎实现肺“慢病化;同时45．5%的客观缓解率(objectiveresponserate，OＲＲ)显示该人群对免疫治疗的Ⅰ期Checkmate012nivolumabⅢCheckmate026PD-L1≥50%的亚组人群依然没有获得阳性结果。2019ESMOCheckMate-227nivolumab对比化疗在PD-L1≥50%CheckMate-026研究的nivolumabFDAⅢ期Keynote042PD-L1≥1%的驱动基因阴性的复发转移性NSCLC患者，该研究依然达到其主要研究终点单药pembrolizumab优于标准含铂双药化［中位生存(overall个月vs12．1个月=0．=0018］。再次奠定pembrolizumab在晚期NSCLC一线治疗的地位。但亚组分析显示，PD-L1 表达在1% ～49% 的患者并未观察到pem-brolizumab单药优于化疗(OS13．4个月vs12．1个月，P=0．92)，但是不良反应小，对于不愿意接受化疗的患者，依然是个可选方案。对于PD-L1≥50%的患者重复出Keynote024一致的结果，提示单药pembrolizumab获益最大的人群仍是PD-L1≥50%的患者。2019年WCLC公布的Keynote-042中国人群的数据显示出与全球数据一致甚至更好的趋势。2019年ESMO公布的全球多中心Ⅲ期、开放性、随机对照的IMpower-110atezolizumab单药对比铂类(顺铂或卡铂)联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的Ⅳ期NSCLC初治患atezolizumab改善PD-L1高表达(TC3/IC3-WT;TC3:肿瘤细胞PD-L1表达≥50%;IC3:肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达≥10%野生型Ⅳ期NSCLC初治患者的中位(．2个月s．1Ｒ=．P=．6)和PFS(8．1个月vs5．0个月，HＲ=0.63，P=0.007)。这是ⅢPD-L1(TC3/IC3-WT)中单药atezoli-zumab一线治疗完胜化疗。期待atezolizumab快获批PD-L1高表达人群一线治疗适应证。PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1单药治疗获益人群少，长期缓解率仍较低，约10%～40%40%～65%10%的一线免疫检查点抑制剂联合化疗的治疗进展在单药的基础上，Keynote-021研究将pembrolizumab联合化疗(卡铂和培美曲塞)的OＲＲ提高到55%，中位PFS为13个月。同样的结果在Ⅲ期临床试验Keynote-189Keynote-407FDA于2017年5月批准pembrolizumabNSCLCNSCLC在非鳞状NSCLC患者中，免疫治疗联合化疗的Ⅲ期研究主要有Keynote-189和IMpower130、IMpower132和Checkmate227等研KEYNOTE-189ⅢEGFＲ或ALK阴性的初治晚期非鳞NSCLC患者无论PD-L1表达状态高低，培美曲塞加铂联合pembrolizumab对比培美曲塞联合铂类均能延长患者OS(22．0个月vs10．7个月，HＲ=0．56，P＜0．01)和PFS(9．0个月vs4．9个月，HＲ=048P001)NCCNpembrolizumab/顺铂作为1NSCLC。而具有相似IMpower132研究在2018WCLC报告的结果仅PFS(7.6个vs5.2=0.60，P＜001)获益，OS(59.6个月vs55.4HＲ=0.81，P=0.0797)为阴性结果，一线atezolizumab联合化疗与单独化疗比较不能使非鳞状NSCLC患者OSIMpower130PD-L1抗体联合化疗一NSCLCⅢ联合白蛋白紫杉醇加卡铂化疗组和单纯化疗OS(185vs13.9个月，H=079，P0033)和PFS7.0vs5.5个月，HＲ=0.64，P＜0.01)比较，差异均具有统计学意义。于PD-L1≥50%这类患者，2020第1版NCCN指南同时推荐pembrolizumabpembrolizumab联合培美曲塞+铂类化疗作Keynote-189Keynote-4073～571.9%和69.8%高值31.2%获益，笔者认为，在PD-L1pembrolizumab联合化疗对比单药pembrolizumab的疗效缺乏头对头的临床研究，该研究1和2年生存率(733%和519%)Keynote-024研究相似(70.3%和51.7%)62.1%pembrolizumab或atezol-izumab单药免疫治疗，这一优势可加以利用。因此体能状态一线免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物和化疗的治疗进展抗肿瘤血管治疗在非鳞NSCLC中取得重要成绩，一线抗血管生成治疗基础上联合免疫治疗能否进一步提高有效率，改善患者生存Impowerl50研究设计意在回答这一问题IMpower150研究是一项非鳞NSCLC患者一线治疗的随机对期临床试验，随机分配至ACP组(atezolizumab+ 卡铂+紫杉醇)、ABCP组(atezolizumab+ 贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)或BCP组(贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)。共同主要研究终点为研究者评估的意向性分析人群WT(EGFＲ/ALK野生型)型患者的PFS和组的PFS及OS长于BCP组(中位:.3个月s.8个Ｒ=.P＜.;:2个月vs14.7个月，HＲ=0.78，P=0.02)，分层分析显示，无论PD-L1EGFＲ/ALKTKI耐药后TC3/IC3患者，四药联合组生存期达到25.2个月，与Keynote-024研究中pembrolizumabNCCNNSCLC联合的豪华方案所要面临的问题就是治疗相案时需综合考虑患者基础合并疾病、体能状态及经济条件。一线免疫检查点抑制剂双药联合的治疗进展2019年9月末ESMOCheckMate227第1部分研究结果让肺癌的免CheckMate227是一项设计复杂的多中心开放性Ⅲ期临床研究，评估以nivolumab联合低剂量ipilimumab对比单纯化疗/免疫单药或者免疫联合化疗用于晚期一线NSCLC患者()PD-L1表达水平如何，nivolumab联合低剂量ipili-mumab一线双免疫联合40%的患者生存期＞2年，优于对应化疗组的33%和23%。OＲＲ和持续缓解时间(durationofresponse，DOＲ)O37.化疗组为23.1%(complete)，在PD-L1≥1%及PD-L1＜1%的患者中，联合治疗的CＲ率为5.8%及2.1%，对比化疗组分别提高3倍及2倍。PD-L1表达患者的中位DOＲ为化疗患者的近4倍。双免疫联合治疗为肺癌患者带来更深更持久的疗效，在晚期NSCLC治疗蓝图中画出浓墨重彩的一笔!CheckMate227第2NSCLC患者，与化疗比较，nivolumab(8．83vs1557H=0．86)。Checkmate227研究是首个也是唯一显示与化疗比较，双免疫联合治疗用于NSCLC一线治疗能够为患者带来生存获益的临床研究。低剂量ipilimumab双免疫联合治疗安全性优于化疗，所有治疗相关性不良事件发生率更低(77%vs82%)，3～4级治疗相关性不良事件发生率为33%和36%。但目前FDA尚未批准nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗晚期NSCLC。既往PD-L1表达水平，只有PD-L1CheckMate227研究中显示，nivolumab联合低剂量ipilimumab在EGFＲ/ALK驱动基因阴性的晚期NSCLCPD-L1NSCLC患者的系统治疗提供新的解决方案，代表晚期NSCLC患者的一个全新治疗格局。未来，期待各项临床研究的深入开展，在生物标志物及人群的筛选方面获得更多提示，为肺癌患者带来精准的免疫治疗选择。晚期肺鳞癌一线免疫治疗进展化疗在晚期肺鳞癌中有着不可替代的地位，经典的 ECOG1594研究证实，含铂双药化疗OＲＲ为25%～35%，中位PFS为4～6个月中位OS为8～10个月白蛋白紫杉醇EGFＲ-TKI、EGFＲ单克隆抗体和抗肿瘤血管药物在鳞癌的临床试验中获益有限，鳞癌的治疗尚未有突破性进展免疫检査点抑制剂为肺鳞癌治疗带来新的曙光2019ESMO更新的Keynote-407研究数据显示，在转移性肺鳞癌的一线治疗上，pembrolizumab联合卡铂和紫杉类化疗对比单纯化疗，可以延长OS(比化疗组延长4．6个月)和PFS并提高OＲＲ(首次高达64．4%)，无论患者接受哪种类型的紫杉类化疗。Checkmate227联合化631个月的OS(个月vs=Nivolumab联合化疗与pembrolizumab单药治疗数据比较，也不逊色。在Keynote407研究中pembrolizumab联合化疗一线治疗鳞癌的OS46个月(159vs113个月)OS的相对延长值来看，Checkmate227一线治疗的优势似乎更大。IMpower131研究卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合atezolizumab用于晚期鳞状NSCLC患者的OS比较，差异无统计学意(P=158)，只在PD-L1高表达的人群中显示出 OS 获益。2018 年ASCO 大会上公布的Impower131研究结果显示，免疫联合化疗对比单纯化疗PFS分别为5．6个月和3．0个月(P=0．000