抗慢性心功能不全药专题知识讲座专家讲座

31抗慢性心功效不全药

Treatmentofchronicorcongestiveheartfailure孙强医学院药理学系抗慢性心功能不全药专题知识讲座第1页慢性心功效不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各种病因引发各种心脏疾病终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对降低，不能满足机体、组织所需一个病理状态，同时它又是一个超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功效下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第2页CHF药品治疗演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）当代治疗目标：缓解症状、预防或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提升生活质量

抗慢性心功能不全药专题知识讲座第3页心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管担心素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功效不全）体循环淤血（右心功效不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）

(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药品）CHF病理生理机制及药品作用步骤抗慢性心功能不全药专题知识讲座第4页治疗CHF药品分类强心苷类地高辛等利尿药与血管扩张药

噻嗪类、硝普钠等血管担心素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等受体阻断药卡维地洛等其它治疗CHF药

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农

钙增敏剂：匹莫苯

钙通道阻滞药：氨氯地平

受体激动药：多巴酚丁胺

抗慢性心功能不全药专题知识讲座第5页强心苷类

cardiacglycosides

起源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药品。临床惯用有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第6页甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。不然苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD抗慢性心功能不全药专题知识讲座第7页【EffectandMechanisms】对心脏作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特征影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏作用地高辛（digoxin）抗慢性心功能不全药专题知识讲座第8页

①Positiveinotropicaction:

心肌收缩灵敏而有力表现：（1）等张收缩：↑心肌缩短速度，使收缩期↓，舒张期↑

。（2）等长收缩：↑心肌收缩最大张力，↑张力上升速度（3）↑CHF心脏作功效率，心室功效曲线上升，左移，射血分数↑。特点：（1）直接↑心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏都有作用；（3）↑CHF心脏CO，不↑正常心脏CO。

1.对心脏作用抗慢性心功能不全药专题知识讲座第9页心室功效曲线抗慢性心功能不全药专题知识讲座第10页抗慢性心功能不全药专题知识讲座第11页 强心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Na+超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点

↓↓自律性↑

Na+外流↑，Ca2+内流↑ 迟后去极

Na+内流↓，Ca2+外流↓ ↓

C内[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease抗慢性心功能不全药专题知识讲座第12页1.对心脏作用②Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量CO↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO;心肌本身供血↑；心肌获充分休息→心功效改进。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第13页1.对心脏作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；抗慢性心功能不全药专题知识讲座第14页④对心肌电生理特征影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP↑浦肯野纤维自律性，↓ERP

机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤机制）1.对心脏作用与增加迷走神经活性相关抗慢性心功能不全药专题知识讲座第15页地高辛电生理特征窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓ERP↓↓地高辛对心肌电生理作用抗慢性心功能不全药专题知识讲座第16页⑤地高辛对心电图影响治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短相关。P-R间期延长，说明房室传导↓Q-T间期缩短，反应浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引发各种心律失常抗慢性心功能不全药专题知识讲座第17页2.对神经系统及神经内分泌作用对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长久应用降低循环NA，抑制交感活性，改进预后中毒量：增强交感活性（经过中枢和外周作用），有利于心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而反抗RAS，产生利尿作用抗慢性心功能不全药专题知识讲座第18页3.对血管及肾脏作用血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑肾脏作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，降低对Na+再吸收↑→直接利尿。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第19页【临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改进心脏泵血功效强心苷抗慢性心功能不全药专题知识讲座第20页强心苷对不一样病因引发CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床应用】强心苷抗慢性心功能不全药专题知识讲座第21页

二、心律失常：

1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓

2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；

3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷【临床应用】房扑房颤fff抗慢性心功能不全药专题知识讲座第22页不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区分CNS：眩晕、头痛、疲惫、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+相关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第23页〔中毒救治〕停药！！

①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，降低强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引发室性心动过速。使与强心苷结合Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第24页

1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；

3.注意药品相互作用：

奎尼丁：90%患者血药浓度提升一倍—适用时降低地高辛用量30-50%。

排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；

钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；

肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防办法】抗慢性心功能不全药专题知识讲座第25页给药方法经典给药法：较少采取每日维持量法：当前倾向于小剂量化，普通采取无负荷量(no-loadingdose)维持量法，可降低中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d到达Css。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第26页利尿药(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前负荷

②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：

轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯抗慢性心功能不全药专题知识讲座第27页血管扩张药

特点：（1）易产生耐受性，作用短，长久疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加紧，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药品，利尿药无效顽固性心衰病人。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第28页血管扩张药【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺楔压↓、左室舒张末压↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压显著升高，肺淤血显著者）扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO显著降低而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。抗慢性心功能不全药专题知识讲座第29页

血管担心素转化酶Ⅰ抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

[抗CHF作用机制]抑制AngI转化酶活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及去除自由基改进血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抗慢性心功能不全药专题知识讲座第30页效应AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯—AT1受体拮抗药——缓激肽失活肽NOPGI2

ACE—RAS

激肽系统作用于RAS系统药品主要作用抗血管增殖抗生长抗慢性心功能不全药专题知识讲座第31页ACEI逆转重构肥厚机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参加细胞生长、分化、增生调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表示细胞生长增殖

抗慢性心功能不全药专题知识讲座第32页AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不但拮抗ACE路径产生AngⅡ，一样拮抗非ACE路径(食糜酶)产生AngⅡ；不良反应少，不易引发咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药品有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）抗慢性心功能不全药专题知识讲座第33页-Blocker【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高交感神经活性

（HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）②上调受体，抗心律失常③carvedilol兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长久应用降低死亡率，提升生存率。可选取受体药品：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）抗慢性心功能不全药专题知识讲座第34页ClinicalUses:

以NYHA心功效分类Ⅱ-Ⅲ级患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为适当 用于已采取了标准利尿剂+ACEI+digoxin治疗非卧床、稳定心衰患者。

注意：

应用早期可出现（第3-5周内）心功效恶化，须小量给药，逐步增量到最大耐受剂量（数月内）。

不能突停。-Blocker抗慢性心功能不全药专题知识讲座第35页其它抗CHF药品磷酸二酯酶抑制药

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长