β受体阻滞剂的的基因多态性

为什么药物疗效不一样?目前一页\总数四十四页\编于点为什么药物疗效不一样?目前二页\总数四十四页\编于点药物基因组学(Pharmacogenomics)

药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。目前三页\总数四十四页\编于点

%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons

30-70%Anti-neoplastics

20-70%Beta2adrenergicagonist

40-70%为什么药物的无效率如此之高?目前四页\总数四十四页\编于点为什么药物会产生不良反应?

Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!

Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)目前五页\总数四十四页\编于点

关于药酶的基因多态性

P450酶的基因多态型（Geneticpolymorphism）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为4种表型：

正常代谢型EM,又称快代谢型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又称慢代谢型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代谢型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中间代谢型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM与PM之间）。目前六页\总数四十四页\编于点药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM)目前七页\总数四十四页\编于点从基因型到表型（药酶）目前八页\总数四十四页\编于点Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要处方药是经2D6代谢目前九页\总数四十四页\编于点2D6的基因多态性

CYP2D6s的等位基因(125个;2008年)与功能正常功能:

CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增强功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,

N=*1、*2、*33、*41;(为重复序列基因多态性);

全无功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62目前十页\总数四十四页\编于点2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM目前十一页\总数四十四页\编于点目前十二页\总数四十四页\编于点目前十三页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞剂在临床的重要地位

━涉及CVD每个环节具有不可替代的心脏保护作用

目前十四页\总数四十四页\编于点美国FDA批准应用的17个β-受体阻滞剂Pharmacotherapy.

2007;27(6):874-887目前十五页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.

目前十六页\总数四十四页\编于点β肾上腺素能受体阻滞剂在心血

管疾病中临床应用的专家共识

中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会

(2009)

不仅高度评价了β受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是强调规范使用!为什么要强调规范使用?

♣认识上有误区;

♣使用率低; ♣应用不规范; ♣选药不当.遗憾地是“共识”未提及药物基因组学对规范使用β受体阻滞剂的重要作用,即提高疗效、减少ADR所必需!目前十七页\总数四十四页\编于点抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture

21世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)

Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491目前十八页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性

大部分β-受体阻滞药的代谢是经CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性;

PM:酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量;

IM型:酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量;

EM:正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量;

UM:由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性 显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果， 故应适当增加剂量或改用其他药物。

目前十九页\总数四十四页\编于点美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否目前二十页\总数四十四页\编于点美托洛尔受药酶基因多态性的影响目前二十一页\总数四十四页\编于点2D6基因多态性决定β-受体阻滞药的作用

Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:

PM:IM=6.2倍

PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472目前二十二页\总数四十四页\编于点患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional目前二十三页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似目前二十四页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━美托洛尔的PK变化较大

目前二十五页\总数四十四页\编于点 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛尔受2D6基因多态性影响显著目前二十六页\总数四十四页\编于点Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血药浓度与CYP2D6基因多态性的关系目前二十七页\总数四十四页\编于点 Pharmacogenetics2002,12:465–472目前二十八页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率/血压调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85目前二十九页\总数四十四页\编于点β-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响

━与心率调整关系

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol目前三十页\总数四十四页\编于点美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

━IM,PM患者极易中毒美托洛尔70%经2D6代谢.ClinPharmacolTher2005;78:378-87目前三十一页\总数四十四页\编于点美托洛尔在三组患者的疗效比较目前三十二页\总数四十四页\编于点2D6等位基因中国汉族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394

FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)目前三十三页\总数四十四页\编于点美托洛尔受2D6基因多态性影响显著

Pharmacotherapy2007;27:874~887目前三十四页\总数四十四页\编于点美托洛尔等增加PM患者心动过缓的风险

leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014

Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85目前三十五页\总数四十四页\编于点FDA推荐用前进行基因多态性检测的药品目前三十六页\总数四十四页\编于点chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate

富马酸比索洛尔(Bisoprololfumarate;康忻)目前三十七页\总数四十四页\编于点最常用三种β-受体阻滞剂的比较25%38%β1/β2120775目前三十八页\总数四十四页\编于点比索洛尔的作用特点Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity

(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand

cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.目前三十九页\总数四十四页\编于点-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoeffectBeneficialNoeffectBeneficialNoeffectHarmful1CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet.1999;353:9-13.2TheBESTInvestigators.NEnglJMed2001;344:1659-1667.3ColucciWS,etal.Circulation