移植后复发的预防和治疗专家讲座

AML/MDS患者移植后复发预防及治疗成都军区昆明总医院王三斌移植后复发的预防和治疗第1页概述异基因造血干细胞移植是治疗中高危AML、MDS主要伎俩这类患者移植后复发率高达30~80%，是造成治疗失败主要原因移植后复发的预防和治疗第2页复发危险原因化疗耐药高危生物学特征移植前处于未缓解状态移植后复发的预防和治疗第3页定义分子遗传学和/或细胞遗传学和/或流式细胞术检测MRD转阴后再次转阳骨髓CR后原始细胞再次＞5%和/或髓外病灶再次出现移植后复发的预防和治疗第4页移植后复发的预防和治疗第5页复发预防移植后复发的预防和治疗第6页预防办法优化预处理方案复发预测及早期发觉优化GVHD预防方案移植后辅助治疗预防性DLI移植后复发的预防和治疗第7页优化预处理方案移植后复发的预防和治疗第8页预处理强度和复发风险负相关预处理强度通常与毒性及TRM正相关二者相抵后患者获益有限。理想预处理方案应该是强化抗肿瘤效应，但不增加毒性移植后复发的预防和治疗第9页新型清髓方案ivBu+CyivBu+FluTreosulfan+Flu移植后复发的预防和治疗第10页

Treosulfan+Flu前瞻性研究，60例患者，中位年纪46岁（5~60岁），AML44例，ALL3例，MDS13例干细胞：骨髓7例，外周血53例100天NRM5%，2年NRM8%BiolBloodMarrowTransplant.;17(3):341-350.移植后复发的预防和治疗第11页新型非清髓方案Flu/Bu/ATGFLAMSA+Bu+DLIClofarabine+Bu/MelFlu+Mel+BCNU4GyTBI+131I-anti-CD45移植后复发的预防和治疗第12页FLAMSA-Bu+DLI40例患者，30名男性，10名女性中位年纪52岁（32–66）复发且挽救治疗无效21例，复发未做治疗4例，原发诱导失败4例，高危CR1患者4例，高危MDS7例。Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts).;118(21):1957.移植后复发的预防和治疗第13页FLAMSA-Bu+DLIFlu30mg/m2d−12tod−9cytarabine2g/m2d−12tod−9amsa100mg/m2d−12tod−9

休息3天后行非清髓性移植移植后复发的预防和治疗第14页FLAMSA-Bu+DLIATG5mg/kgtotaldoseivBu3.2mg/kg/d×4Cy40mg/kg（同胞全合）60mg/kg（非同胞全合）移植后复发的预防和治疗第15页FLAMSA-Bu+DLI预防性DLI时机：+120天对象：无GVHD且已停用免疫抑制剂移植后复发的预防和治疗第16页FLAMSA-Bu+DLI中位随访6月，预期2年OS30%(95%CI，

17–52)，PFS29%(95%CI，

17–50)。移植后复发的预防和治疗第17页复发预测及早期发觉预测不利核型，尤其单体核型、17p异常、-5/5p不利基因突变，尤其FLT3突变移植时高肿瘤负荷移植方案进行体内、体外T细胞去除移植后复发的预防和治疗第18页复发预测及早期发觉早期发觉微小残留病监测是早期发觉主要伎俩检测项目嵌合体染色体标志性异常基因流式细胞术移植后复发的预防和治疗第19页移植后复发的预防和治疗第20页优化GVHD预防方案免疫抑制剂强度、给药连续时间应依据复发风险及微小残留病调整西罗莫司

同时具备免疫抑制作用及抗肿瘤作用移植后复发的预防和治疗第21页降低复发辅助用药表观遗传学药品：阿扎胞苷、地西他滨FLT3抑制剂：Quizartinib(AC220)移植后复发的预防和治疗第22页

DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷、地西他滨能够上调GVL靶抗原如HA1、WT1表示，同时阿扎胞苷尚能够增加T调整细胞（Tregs）数量移植后复发的预防和治疗第23页理论上，去甲基化药品能够同时降低GVHD，增强GVL其它药品：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、硼替佐米可能含有类似作用Blood.;119(14):3199-3200JClinOncol.;30(26):3202-3208移植后复发的预防和治疗第24页预防性给予DLI环孢素A血药浓度维持在低浓度100~200ng/ml若无GVHD或者以前未发生II度以上aGVHD者，60天开始减量，每七天减10%，120天停用180天未到达完全供者型T细胞嵌合者，预防性给予DLI，间隔两月一次，输注细胞量可逐步扩大，直至到达完全供者型T细胞嵌合移植后复发的预防和治疗第25页复发治疗移植后复发的预防和治疗第26页治疗办法减停免疫抑制剂挽救化疗供者淋巴细胞输注二次移植靶向治疗移植后复发的预防和治疗第27页停用免疫抑制剂有效性不超出5%，对原始细胞百分比低、分子学复发、细胞遗传学复发、流式细胞检测复发患者有效性略高复发时已合并GVHD者通常无效。移植后复发的预防和治疗第28页挽救化疗常规再诱导方案去甲基化药品新药移植后复发的预防和治疗第29页常规化疗再诱导目标：再次诱导缓解。因为耐药及缓解期短等原因，长久生存不足5%主要适合用于CBF患者及NPM1患者，有望取得长久缓解AnnHematol.;90:1277–81.移植后复发的预防和治疗第30页常规化疗再诱导惯用方案为IA、MA、FA、Cla+A、Clo+A，其中Clo+A效果优于其它方案

研究:Clofarabine40mg/m2/d×5+Ara-C2g/m2/d×5，CR率9/15JClinOncol.;30:2492–9.移植后复发的预防和治疗第31页去甲基化药品氮杂胞苷(AZA)、地西他滨促进白血病细胞分化及HLA-DR表示，增强GVL效应；增加Tregs数量，减轻GVHD

研究：AZA+VPA，8/11有效Blood.;116:1908–18.Leukemia.;27:1910–3.移植后复发的预防和治疗第32页去甲基化药品另一项研究，单独应用AZA，中位给药6周期，6/10CR，1/10SD，3/10进展，仅1例死于疾病进展，未出现GVHD暴发，中位随访时间422.5天(127-1411)

BiolBloodMarrowTransplant.;17:754–8.移植后复发的预防和治疗第33页免疫调整剂Lenalidomide免疫调整剂，可诱发GVL效应，但通常伴随于GVHD之后，有效性约50%移植后复发的预防和治疗第34页靶向药品FLT3抑制剂FLT3/ITDAML约占AML1/3Sorafenib是一个多激酶抑制剂，用于肝癌、肾癌治疗，也可抑制FLT3/ITD研究：28/29有治疗反应，9/28分子学CRQuizartinib，强效FLT3抑制剂，效果优于SorafenibLeukemia.;26:2353–9.移植后复发的预防和治疗第35页细胞治疗移植后复发的预防和治疗第36页DLI二次移植移植后复发的预防和治疗第37页DLI

不一样于CML患者，AML、MDS患者DLI效果显著降低，可能与疾病进展速度及对GVL效应敏感性相关，所以，提议联合其它治疗办法。移植后复发的预防和治疗第38页DLI机制：经过输注增加具备GVL效应成熟CTL条件：无活动性a、cGVHD停用免疫抑制剂数周后移植后复发的预防和治疗第39页DLI对GVL效应中度敏感有效率0~60%肿瘤负荷低、联合化疗应用、移植方案含体内体外去T办法者有效几率大有效性通常不能转化为长久生存，主要障碍为GVHD，造血抑制，感染，再次复发DSI可能对减轻骨髓移植有帮助移植后复发的预防和治疗第40页DLIEBMT资料显示，DLI和未DLI者2年OS为21%vs0.9%,p<0.001，有利预后原因为：复发时肿瘤负荷低、DLI前取得CR、分层属良好组、晚期复发移植后复发的预防和治疗第41页DLI输注细胞量同胞全合5×106~1×107CD3+cells/kg单倍型相合1×105~1×106CD3+cells/kg更高剂量并不带来更加好疾病控制，反而带来更多GVHD。如无GVHD，且疾病仍在进展，4周后可倍增细胞数输注。移植后复发的预防和治疗第42页二次移植移植后复发的预防和治疗第43页预处理强度RIC方案优于MAC方案供者选择直觉应