中药饮片生产企业GMP经验交流

中药(饮片)生产企业GMP经验交流中药饮片生产企业GMP经验交流第1页药品生产质量管理规范

（修订）总则质量管理机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与质量确保委托生产与检验检验产品发运与召回自检附则中药饮片生产企业GMP经验交流第2页机构与人员T16管理机构及组织机构图独立质量管理部门：质量确保部门和质量控制部门T17质量管理部门应该参加全部与质量相关活动，审核文件,职责不得委托其它部门人中药饮片生产企业GMP经验交流第3页T19职责通常不得委托给他人。委托得具有相当资质指定人员。T20关键人员应该为企业全职人员，质量管理责任人和生产管理责任人不得相互兼任；质量管理责任人和质量受权人能够兼任；确保质量受权人独立推行职责。T21——25关键人员职责和资质；质量授权人培训中药饮片生产企业GMP经验交流第4页关键人员资质：职责要求，结合现场问询考查经验及工作能力；生产管理责任人药学或相关本科（中级或执业）三年以上生产和质量实践（含1年以上生产管理）质量管理责任人药学或相关本科（中级或执业）五年以上生产和质管实践（含1年以上质量管理、产品培训）质量授权人药学或相关本科（中级或执业）五年以上生产、质管实践、从事过生产控制和质检，产品放行（管理制度）培训。中药饮片生产企业GMP经验交流第5页第三节培训T26——28指定部门或专员负责；审核或同意培训方案或计划；培训基本内容；培训统计应该给予保留1、制度（或SOP）2、计划3、方案4、实施5、档案中药饮片生产企业GMP经验交流第6页检验现场问询原料验收人员(判别知识)、QA取样（件数、数量）、保管员货位卡取样登记（查对与文件一致性）生产人员：挑选、净制岗位（对用药部位知识）、切制岗位（浸渍程度对切片影响）、洗药岗位（依企业品种，是否重复用水，是否注意反畏药影响）炮制岗位（炒煅温度，蒸煮水温，清洁方法及注意事项）QC（现场考评显微操作——簇晶石细胞树脂道……）保全人员（设备保养、润滑油使用）中药饮片生产企业GMP经验交流第7页第四节人员卫生T29——37现场问询人员为重点抽体检档案现场实际查看（着装、配饰、体表、健康、操作）中药饮片生产企业GMP经验交流第8页第四章厂房与设施第一节标准T38-45现场检验、评定厂房是否符合药品生产要求；总体布局和人、物流走向合理性：书面清洁或必要消毒操作规程；照明、温度、湿度和通风；预防昆虫或其它动物；预防未经同意人员进入，控制区不应作为非本区工作人员直接通道；完工图纸；环境监测。中药饮片生产企业GMP经验交流第9页第二节生产区T46——56厂房、设施和设备应该依据所生产药品特征、工艺流程及对应洁净度级别要求合理设计、布局和使用；足够空间，防止混同、交叉污染，防止遗漏或差错。通风，温度、湿度控制、空气净化过滤。压差、压差梯度。（直接）口服（饮片）参考“无菌药品”附录中D级洁净区、采取适当微生物监控办法。防止积尘，有效清洁，必要时消毒。排水设施预防倒灌预防粉尘扩散多条包装线，防止混同应该有隔离办法。适度照明中药饮片生产企业GMP经验交流第10页第三节仓储区T57——62仓储区应该有足够空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。印刷包装材料应该贮存于安全区域不合格、退货或召回物料或产品应该隔离存放。中药饮片生产企业GMP经验交流第11页仓储区易受外界自然原因影响中药材和中药饮片实例空气影响温湿度影响日光影响霉菌影响虫害影响其它原因影响：加酒、醋炮制饮片（大黄、黄芩、延胡素），宜置密闭容器内，以防酒、醋味挥散而失效。盐制品易受潮或高温，析出盐分，故宜放阴凉干燥处，切忌用金属容器存放。中药饮片生产企业GMP经验交流第12页第五章设备第一节——第三节（T71——81）选型符合预定用途，防污染、交叉污染、混同和差错，便于清洁、消毒或灭菌。使用、清洁、维护和维修操作规程，统计。确认文件和统计。不对质量产生影响。不反应、不吸附、不释放物质。适当量程和精度衡器、量具、仪器和仪表。设备所用润滑剂、冷却剂。模具专员专柜保管，并有对应统计。设备维护和维修应该有对应统计。经改造或重大维修设备应该进行再确认。中药饮片生产企业GMP经验交流第13页第四节使用和清洁——第六节制药用水T82——101生产设备操作规程。生产设备清洁操作规程设备消毒或灭菌详细方法、消毒剂名称和配制方法，最长间隔时限。使用、清洁、维护和维修统计状态标识不合格设备管道内容物名称和流向。生产和检验用衡器、量具、仪表使用范围、使用期。用水质量标准。中药饮片生产企业GMP经验交流第14页检验基本设备标准滴定管、移液管最少有一套是校准紫外-可见分光光度：用于蜂蜜检验偏光显微镜：用于淀粉粒检验熔点仪：虫白蜡液相色谱仪：关注检测器（蒸发光散射检测器可用于检测黄芪）薄层色谱扫描仪：用于枸杞子含量测定原子吸收仪：用于铅、汞、铜、锡、Cd镉等重金属检验——检测胶囊Cr铬中药饮片生产企业GMP经验交流第15页原子化器主要有四种类型原子化器。1、火焰原子化器惯用乙炔-空气火焰。2、石墨炉原子化器Cd镉、Cr铬。3、氢化物发生原子化器可用于砷、锗、铅、锡、硒、锡、锑等元素测定。4、冷蒸气发生原子化器专门用于汞测定。中药饮片生产企业GMP经验交流第16页第六章物料与产品T102——137标准进口原辅料应该符合国家相关进口管理要求。操作规程，预防污染、交叉污染、混同和差错。物料供给商确实定及变更应该进行质量评定，同意后方可采购。运输条件。确认供给商已经质量管理部门同意。中药饮片生产企业GMP经验交流第17页原辅料一次接收数个批次物料，应该按批取样、检验、放行。如发觉对质量有不良影响特殊情况，应该进行复验。中药饮片生产企业GMP经验交流第18页中间产品和待包装产品适当条件下贮存。应该有明确标识。包装材料包装材料应该由专员保管，专员按照操作规程发放，保留经署名同意印刷包装材料原版实样。印刷包装材料专门区域存放，未经同意人员不得进入。散装置于密闭容器内。中药饮片生产企业GMP经验交流第19页成品成品放行前应该待验贮存。特殊管理物料和产品医疗用毒性药品（包含药材）、执行国家相关要求。其它产品回收需经预先同意，按规程进行统计。回收处理产品按最早批次产品生产日期确定使用期。退货处理过程和结果应该有对应统计。中药饮片生产企业GMP经验交流第20页第七章确认与验证T138——149厂房、设施、设备和检验仪器应该经过确认。原辅料、与药品直接接触包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应该进行确认或验证。中药饮片生产企业GMP经验交流第21页生产工应该艺验证，新生产处方或生产工艺前验证清洁方法应该经过验证确认和验证不是一次性行为。首次确认或验证后，应该依据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。中药饮片生产企业GMP经验交流第22页应该制订确认或验证方案，并经审核、同意。确认或验证方案应该明确职责。确认或验证应该有统计。写出汇报，并经审核、同意。结果和结论（包含评价和提议）应该有统计并存档。确认工艺规程和操作规程。中药饮片生产企业GMP经验交流第23页第八章文件管理T150——183第一节标准必须有内容正确书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及统计等文件。应该建立文件管理操作规程，与本规范相关文件应该经质量管理部门审核。有对应文件分发、撤消、复制、销毁统计。与本规范相关每项活动均应该有统计生产和检验设备自动打印统计、图谱和曲线图等，操作人应该签注姓名和日期。中药饮片生产企业GMP经验交流第24页第二节质量标准物料和成品应该有经同意现行质量标准经同意供给商；印刷包装材料实样或样稿。第三节工艺规程每种药品每个生产批量均应该有经企业同意工艺规程，中间控制详细操作，包含取样方法及标准；中药饮片生产企业GMP经验交流第25页第四节批生产统计应该有对应批生产统计，第五节批包装统计应该有批包装统计，第六节操作规程和统计操作规程内容应该包含：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、同意人署名并注明日期，标题、正文及变更历史。中药饮片生产企业GMP经验交流第26页第九章生产管理T184—216第一节标准划分产品生产批次操作规程，生产批次划分应该能够确保同一批次产品质量和特征均一性。应该建立编制药品批号和确定生产日期操作规程。每批药品均应该编制唯一批号。生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最终混合操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。中药饮片生产企业GMP经验交流第27页批经一个或若干加工过程生产、含有预期均一质量和特征一定数量原辅料、包装材料或成品。为完成一些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一批。在连续生产情况下，批必须与生产中含有预期均一特征确实定数量产品相对应，批量能够是固定数量或固定时间段内生产产品量。比如：口服或外用固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产均质产品为一批；口服或外用液体制剂以灌装（封）前经最终混合药液所生产均质产品为一批。中药饮片生产企业GMP经验交流第28页每批产品应该检验产量和物料平衡，如有差异，必须查明原因。预防粉尘产生和扩散。标识当清楚明了。应该对前次清场情况进行确认。偏离工艺规程或操作规程按照偏差处理。中药饮片生产企业GMP经验交流第29页第二节预防生产过程中污染和交叉污染生产过程预防污染和交叉污染。第三节生产操作中间控制和环境监测给予统计。清场统计应该纳入批生产统计。中药饮片生产企业GMP经验交流第30页饮片生产工艺一、净制即净选加工。可依据详细情况，分别使用挑选、筛选、风选、水选、剪、切、刮、削、剔除、酶法、剥离、挤压、燀、刷、擦、火燎、烫、撞、碾串等方法，以到达净度要求。二、切制切制时，除鲜切、干切外，均须进行软化处理，其方法有：喷淋、抢水洗、浸泡、润、漂、蒸、煮等。亦可使用回转式减压浸润罐，气相置换式润药箱等软化设备。软化处理应按药材大小、粗细、质地等分别处理。分别要求温度、水量、时间等条件，应少泡多润，预防有效成份流失。切后应及时干燥，以确保质量。中药饮片生产企业GMP经验交流第31页切制品有片、段、块、丝等。其规格厚度通常为：片极薄片0.5mm以下，薄片1～2mm，厚片2～4mm；段短段5～l0mm，长段10～15mm；块8～12mm方块；丝细丝2～3mm，宽丝5～10mm。其它不宜切制者，普通应捣碎或碾碎使用。中药饮片生产企业GMP经验交流第32页饮片生产工艺三、炮炙除另有要求外，惯用炮炙方法和要求以下：1.炒：单炒（清炒）、麸炒、砂炒（如需醋淬时，筛去辅料后，趁热投入醋液中淬酥）、蛤粉炒、滑石粉炒2．炙法：醋炙、盐炙、姜炙、蜜炙、油炙（羊脂油炙）3.制炭：炒炭、煅炭4.煅:明煅、煅淬（煅炭）5.蒸6.煮7.炖8.煨四、其它:1.燀2.制霜（巴豆）3.水飞（珍珠）4.发芽（麦芽）5.发酵中药饮片生产企业GMP经验交流第33页第四节包装操作包装开始前进行检验，确保已处于清洁或待用状态。同时进行包装时，应该采取隔离或其它有效预防污染、交叉污染或混同办法。剩下包装材料销毁并统计。中药饮片生产企业GMP经验交流第34页第十章质量控制与质量确保T217—277一、查看试验室布局结构是否合理1、精密仪器，普通仪器，电加热仪器是否分别独立2、试验室纯化水系统怎样运行二、试验室试剂试药及对照品管理1、试剂试药是否有使用登记2、毒性对照品和毒性对照药材管理三、试验室玻璃仪器标定情况四、检验检验人员是否明白检验方法原理中药饮片生产企业GMP经验交流第35页五、调取原始检验统计和电脑中色谱图，查看是否一致六、滴定液标定和使用情况七、试验用有机溶剂回收情况八、仪器设备状态标识和唯一标识九、检验仪器是否满足原辅料、中间产品和产品检验需要十、留样室和留样保留条件情况十一、物料是否经过检验后放行中药饮片生产企业GMP经验交流第36页连续稳定性考查，目标是在使用期内监控已上市药品质量，以发觉药品与生产相关稳定性问题（T231）。连续稳定性考查主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。比如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长久贮存时，应该在对应环境条件下，评定其对包装后产品稳定性影响。（T231）中药饮片生产企业GMP经验交流第37页第四节变更控制第二百四十一条应该建立操作规程，要求原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更申请、评定、审核、同意和实施。质量管理部门应该指定专员负责变更控制。第二百四十二条变更都应该评定其对产品质量潜在影响。企业能够依据变更性质、范围、对产品质量潜在影响程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需验证、额外检验以及稳定性考查应该有科学依据。中药饮片生产企业GMP经验交流第38页第二百四十四条主要原因时，还应该对变更实施后最初最少三个批次药品质量进行评定。第五节偏差处理第二百四十八条企业应该建立偏差处理操作规程，要求偏差汇报、统计、调查、处理以及所采取纠正办法，并有对应统计。汇报、内容、调查、分类、纠正、预防等项目第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡程度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应该有统计，中药饮片生产企业GMP经验交流第39页第六节纠正办法和预防办