制药工艺学专题专家讲座

学科概况对象：工业生产过程中共性规律及其应用制备原理工艺路线质量控制地位：药品产业化桥梁与瓶颈多学科性：有机和生物化学：有机合成（含热力学）、发酵和细胞培养、基因工程工程与工艺：工程放大、工艺设计、代谢工程机械电子：设备设计与选型、仪表监测经济学：经济核实与工艺优化1制药工艺学专题专家讲座第1页工艺研究三个步骤小试：工艺路线设计与选择反应与产物合成动力学及其影响原因质量控制标准与方法学中试：放大技术及其影响原因工业化生产工艺研究与优化工业生产：工艺试验完善生产工艺规程确保安全生产2制药工艺学专题专家讲座第2页化学制药工艺特点：安全性要求高工艺路线尽可能短每步90%收率，那么：3步：~72%5步：~55%7步：~36%分类：全合成半合成化学合成和生物合成杂合3制药工艺学专题专家讲座第3页生物技术制药工艺以生物体或生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞生长繁殖与代谢上游过程：取得药品。利用基因技术，细胞工程及发酵工程等进行菌种或细胞系选育优化培养基优化下游过程：产品后处理。分离提纯质检和质保4制药工艺学专题专家讲座第4页生物技术制药发展微生物发酵制药酿酒青霉素等抗生素氨基酸、维生素等微生物代谢产物酶工程制药：自然酶制剂生物酶：用于制备手性药品，如酶拆分生物催化转化，改造已经有药品细胞培养技术制药人畜病毒疫苗、单克隆抗体、重组基因工程干扰素等5制药工艺学专题专家讲座第5页生物技术制药发展基因工程技术制药在体外经过重组DNA技术，对生物遗传物质基因进行剪切、拼接、重新组合，与适宜载体连接，组成完整基因表示系统，然后导入宿主生物细胞内，与原有遗传物质整合或以质粒形式单独在细胞中繁殖，并表示活性蛋白质、多肽或核酸等药品。也就是，经过基因工程改造微生物细胞代谢过程，提升微生物生产抗生素、维生素、氨基酸、核酸、辅酶和甾体激素等药品生产能力6制药工艺学专题专家讲座第6页反应器设计总体思绪化学反应动力学包括物料物理性质过程质量、热量衡算生产能力设计：标准（国家标准，行业标准等）7制药工艺学专题专家讲座第7页反应器概述设计反应器选型依据生产工艺要求、反应及物料特征等原因确定反应器操作方式、结构类型、传递和流动方式等反应器结构设计确定各种结构参数，如几何尺寸内部结构搅拌器形式、大小及转速换热方式和换热面积8制药工艺学专题专家讲座第8页生物反应器设计确定工艺参数及其控制方式温度压力pH通气量底物浓度进料浓度、流量等9制药工艺学专题专家讲座第9页反应器分类和结构特点依据流体流动或混合状态分类间歇反应器（a）连续反应器活塞流反应器（PFR）（b）：没有返混全混流反应器（CSTR）（c）：返混极大10制药工艺学专题专家讲座第10页反应器分类和结构特点理想反应器非理想反应器连续反应器停留时间分布微混合轴向或径向扩（弥）散反应器操作时震荡间歇反应器混合时间剪切力分布各组分浓度和温度分布11制药工艺学专题专家讲座第11页反应器分类和结构特点依据反应器结构特征及动力输入方式分类依据反应物系特点釜式管式固定床流化床依据动力输入方式机械搅拌式气流搅拌式液体环流式12制药工艺学专题专家讲座第12页作业查阅关于“发酵罐”和“搅拌釜”相关资料，从发酵角度看，二者结构终究有没有区分？假如有，有何区分？描述本书前两篇在目录上出现概念，能够用例子佐证，让具备高中知识水平人就能懂。一人一个，同学之间不能相同；如有必要，注明出处。试用量纲分析法推导式（21-2）13制药工艺学专题专家讲座第13页影响中试原因放大效应（scale-upeffect）因放大造成数量和质量指标不能重复现象，统称为放大效应如，反应情况恶化，选择性，转化率和收率降低；产品质量不合格；甚至发生爆炸等事故原辅料杂质催化剂失活环境影响生物材料或细胞活性和稳定性非理想化流动造成传质和传热不均14制药工艺学专题专家讲座第14页中试放大研究方法逐层放大法完全依靠经验相同放大法经验，依靠量纲分析法降低试验次数在物理过程放大中非常有效数学模型法有明确理论依据，能够高倍放大15制药工艺学专题专家讲座第15页工艺放大关键反应器放大反应器内：“三传一反”耦合过程均相反应过程扩散：宏观上，浓度和温度分布均匀非均相反应过程扩散外扩散：宏观上内扩散：微观上抓住过程关键控制原因进行放大16制药工艺学专题专家讲座第16页工艺放大关键抓住过程控制步骤进行放大反应控制外扩散控制内扩散控制建立控制步骤和工艺条件关联试验方法冷模试验本征动力学试验17制药工艺学专题专家讲座第17页量纲分析法任何一个物理量都能够表示为量纲齐次原理正确选择相关物理量必需流体力学知识丰富感性认识一定量纲分析经验18制药工艺学专题专家讲座第18页量纲分析法瑞利法/π定理正确选择物理量n个选择包含不一样基本量纲物理量，普通3-4个，他们相互独立且不能组合成一个无量纲数。将其余物理量作为导出量，将他们分别与基本量幂次组成无量纲数πi，共（n-3，或n-4）个写出这几个πi组成物理方程式，使之量纲齐次19制药工艺学专题专家讲座第19页数学模拟放大本质：“三传一反”数学描述及其解析化学反应动力学模型流体流动模型边界条件和初始条件特点：可靠性高，放大倍数大可经过数学试验，对过程进行预测分析模型往往复杂，建模困难，求解更难20制药工艺学专题专家讲座第20页数学模拟放大基础实质是计算流体力学和动力学耦合控制体积内质量、热量和动量衡算及运动方程（Navier-Stocks方程）耦合反应动力学方程惯用建模和求解工具AnsysFluent，CFXPHOENICSStar-CD等21制药工艺学专题专家讲座第21页作业什么是KLa放大基准中“福田秀雄修正”？名词解释：连续性方程运动方程边界条件初始条件22制药工艺学专题专家讲座第22页制药工艺计算制药工艺图质量衡算热量衡算工艺经济性评价23制药工艺学专题专家讲座第23页建厂与工艺图设计制造施工安装前期准备初步设计施工图设计总工艺流程图物料流程图管线、各设备特征图设备布置图管道布置图带控制点工艺流程图仪表、阀门配置，辅助管路、蒸汽管道仪表、阀门支架、管口方向，操作平台等带控制点工艺流程图24制药工艺学专题专家讲座第24页制药工艺流程图（1）工艺流程示意图（例：阿司匹林）原料结晶脱水干燥分离过筛包装母液产品反应蒸汽、水冷冻盐水水25制药工艺学专题专家讲座第25页制药工艺流程图（2）工艺流程简图（例：阿司匹林）26制药工艺学专题专家讲座第26页制药工艺流程图（3）物料流程图：标注物料衡算结果27制药工艺学专题专家讲座第27页制药工艺流程图（4）全厂总工艺流程图（物料平衡图）在总说明部分提供全厂总流通图细长实线画长方框：各车间（工段）流程线：粗实线，主要物料流程方向：箭头注明：车间名称，各车间原料、成品和半成品名称、起源和去向以及对应平衡数据28制药工艺学专题专家讲座第28页制药工艺流程图（5）带控制点工艺流程图全部工艺设备物料管路，阀门，设备附件显示和控制仪表符号绘制方法和步骤确定图纸幅面和绘图百分比画出设备轮廓，调整好位置，清楚好看连接管路，标注设备编号和名称各种阀门、仪表和物料介质29制药工艺学专题专家讲座第29页常见管件与阀门符号30制药工艺学专题专家讲座第30页仪表安装位置及标注31制药工艺学专题专家讲座第31页仪表功效和被测量代号32制药工艺学专题专家讲座第32页计算基础和准备收率：主要产物实际产量和理论产量之比选择性：主产物在全部产物中所占百分率那么有，33制药工艺学专题专家讲座第33页作业写出图22-4上各个符号意义计算例22-2,22-334制药工艺学专题专家讲座第34页三废处理工艺制药工业清洁生产制药企业末端污染治理技术废水处理工艺废气处理工艺废渣处理工艺经济性和环境保护综合平衡过程35制药工艺学专题专家讲座第35页制药工业清洁生产清洁生产概念将“整体预防”环境战略，连续应用于产品生产过程中，以期降低对人类和环境风险主要内容清洁生产工艺清洁产品清洁能源36制药工艺学专题专家讲座第36页三废处理中主要指标CODBODpHSS：suspendedsolids，悬浮固体含量TN：totalNitrogen，总氮含量TP：totalPhosphorus，总磷含量37制药工艺学专题专家讲座第37页废水处理概要物理化学处理中和沉淀混凝萃取氧化还原吸附过滤其它单独使用或结合使用生物处理活性污泥生物滤池厌气法厌气过滤其它单独使用或结合使用悬浮物或剩下溶解物处理中和沉淀泡沫分离加压上浮氧化还原离子交换电渗析反渗透吸附过滤萃取其它单独使用或结合使用物理处理筛选沉淀上浮稀释浓缩[油分离]

其它单独使用或结合使用废水澄清水泥渣污泥处理浓缩脱水干燥焚烧单或独结使合用使用污水送回二级处理系统回收物综填合土利等用处或理循环使用或排放澄清水注：引自祝传书老师课件，有修改循环使用或排放38制药工艺学专题专家讲座第38页废气处理工艺含尘废气气固两相混合物分离（除尘）→外力（重力，惯性力，离心力等）气相内污染物分离含无机污染物废气含有机污染物废气利用污染物物理和化学性质，经过冷凝、吸收，吸附，燃烧，催化等方法处理39制药工艺学专题专家讲座第39页废渣处理工艺废渣固体、半固体或浆状废物起源复杂处理标准减量化、资源化和无害化必须排出，要综合利用无法综合利用，要无害化40制药工艺学专题专家讲座第40页作业在“三废”处理中，物理过程通常为气-液，气-固及固-液分离，包括到分离工程单元操作及设备哪些？举例说明41制药工艺学专题专家讲座第41页化学制药概述合成路径→工艺路线技术先进，经济合理→企业竞争力路线选择经济性清洁生产，“三废”问题路线选择基础工作调研和论证药品及其结构类似物文件资料SciFinder,Belstein有机合成技术和本身经验42制药工艺学专题专家讲座第42页化学反应机理化学反应本质化学键断裂和建立化学键本质价层电子间稳定相互作用 ——Pauling常见有机反应基本类型加成取代消去周环43制药工艺学专题专家讲座第43页有机反应电子效应诱导效应共轭效应：包括π键或类似稳定结构超共轭效应：包括σ键推电子基（斥电子基）拉电子基（吸电子基）立体效应又叫空间位阻效应，因为分子本身各个官能团客观上占据了一定空间大小，经常成为反应阻力44制药工艺学专题专家讲座第44页作业举例说明本章出现过5～6个有机人名反应。45制药工艺学专题专家讲座第45页惯用溶剂性质和分类质子性溶剂非质子性溶剂极性非极性含有易取代H原子，可与含A-反应物由H键结合；也可与含A+孤对电子配位结合；或与中性分子中O、N、P等原子形成H键；也可由偶极相互作用而产生溶剂化作用。介电常数（ε）>15H2O，ROH，HAc，H2SO4HF-SbF3，FSO3H-SbF3CF3COOH，（HPO3）nRNH2等不含易取代H原子，主要靠偶极矩或范德华力相互作用产生溶剂化作用。μ>2.44Dε>15-20-O-{(Et)2O,THF,

};RX(CH3Cl,CH3Cl,);RO;μ<2.44Dε<15-20惰性溶剂：氯苯，苯，苯，二甲苯；正己烷，正庚烷，环己烷，石油醚等46制药工艺学专题专家讲座第46页酸碱催化剂Brønsted酸碱（质子）理论酸：给出质子物质碱：接收质子物质Lewis酸碱（电子）理论酸：接收电子正确物质碱：给出电子正确物质一个物质终究属于酸还是属于碱，还是酸碱配合物取决于它参加反应没有盐概念，只有酸、碱和酸碱络合物47制药工艺学专题专家讲座第47页惯用酸碱催化剂Brønsted酸Lewis酸碱性催化剂无机酸：如HClHBr，HI，H2SO4H3PO4等强酸弱盐：NH4Cl，有机酸：AlCl3，ZnCL2FeCl3，SnCl4BF3，TiCl4这类催化剂惯用在无水环境中金属氢氧化物金属氧化物强碱弱酸盐类有机碱醇钠、氨基钠金属有机化合物NaOH等Na2CO3等NaHCO3等48制药工艺学专题专家讲座第48页相转移催化剂（PTC）Phasetransfercatalyst使一个反应物由一相转移到另一相中参加反应物质，它促使一个可溶于有机溶剂底物和一个不溶于此溶剂离子型试剂二者之间发生反应相转移催化反应方法简单后处理方便试剂价格低廉49制药工艺学专题专家讲座第49页相转移催化剂（PTC）鎓（内）盐（yelideorylid）在相邻原子上有相反电荷中性分子。通常为含O，S，As，N，P等能够写成共振式，其中一个共振杂化体有双键冠醚类非环多醚类胺类中心原子中心原子取代基负离子50制药工艺学专题专家讲座第50页相转移催化剂（PTC）影响原因搅拌速率非均相体系，传质影响大溶剂固-液体系中，使用冠醚或叔胺时，普通使用助溶剂。51制药工艺学专题专家讲座第51页作业Brønsted酸碱概念；Lewis酸碱概念鎓（内）盐概念52制药工艺学专题专家讲座第52页手性制药技术概述手性对称异构体旋光性化学法制备手性药品生物酶法制备手性药品53制药工艺学专题专家讲座第53页手性化合物标识D，L标识＋，－标识R，S标识x>y>z>w，从Cw方向看，若x→y→z顺时针，则为R；不然为S54制药工艺学专题专家讲座第54页手性化合物标识D，L标识＋，－标识R，S标识55制药工艺学专题专家讲座第55页化学法制备手性药品化学拆分手性试剂（拆解剂）通常拆分碱性物质用酸性拆分剂（酒石酸）拆分酸性物质用碱性拆分剂（α-苯基乙胺）产品较多时采取此法56制药工艺学专题专家讲座第56页作业找出5种以上在本章中出现化合物手性中心57制药工艺学专题专家讲座第57页DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分诱导结晶拆分法增加溶解度饱和水溶液晶种产品补充原料，过饱和L型析出10kgD,L-苏型58制药工艺学专题专家讲座第58页作业非对映异构体拆分和诱导结晶法拆分过程和原理是什么？常见推（斥）电子基团有哪些？常见拉（吸）电子基团有哪些？59制药工艺学专题专家讲座第59页抗生素用于治疗细菌和各种微生物感染等疾病药品以后产生了含有免疫、抗肿瘤等活性抗生素。60制药工艺学专题专家讲座第60页激素经过血液循环或组织液起传递信息作用化学物质61制药工艺学专题专家讲座第61页激素维持代谢平衡；促进细胞分裂与分化，确保各组织、器官正常生长、发育及成熟，并影响衰老过程；影响神经系统发育及其活动；促进生殖器官发育与成熟，调整生殖过程；与神经系统亲密配合，使机体能更加好地适应环境改变。62制药工艺学专题专家讲座第62页生物技术制药：发酵概述制药微生物生长与生产关系制药微生物菌种建立制药微生物培养基制备灭菌工艺制药微生物发酵培养技术发酵工艺过程检测与控制63制药工艺学专题专家讲座第63页发酵微生物次级代谢初级代谢小分子前体如氨基酸，单糖核苷酸和多糖蛋白质、脂肪和核酸结构特殊，含有不常见基团如氨基糖，苯醌香豆素，环氧基等营养物质具生理活性抵抗逆境分解毒素生殖微生物生长与代谢，生理生化过程药品粗品分离纯化药品纯品64制药工艺学专题专家讲座第64页微生物生长菌体生长久发酵前期菌体自溶期发酵后期产物合成期发酵中期大量生成并积累初级代谢产物，因为菌体生理状况改变，初级代谢产物开始向次级代谢产物转化x0xxdtd2x0定积分倍增时间t65制药工艺学专题专家讲座第65页菌体生长与药品生产关系初级代谢产物如乳酸、醋酸次级代谢产物如抗生素、生物碱等产物形成微生物生长微生物量产物量66制药工艺学专题专家讲座第66页基质（营养）利用Monod方程S生物量比消耗速率消耗速率最大比生长速率μmax意义：培养基利用效率最大值饱和常数Ks表示菌体对基质亲和力，越小越好。67制药工艺学专题专家讲座第67页发酵制药基本过程68制药工艺学专题专家讲座第68页制药生产菌选育与保藏自然分离活性测定育种保藏分离目标选择环境采集样品分离稀释法滤膜法受试病菌活性系化合物琼脂扩散色谱法靶向筛选高通量筛选等自然育种诱变育种杂交育种基因工程菌种单孢子悬液琼脂平板分离优良菌株适当稀释单菌落生产能力测试物理化学生物接合融合斜面低温保藏沙土管保藏冷冻干燥保藏液体石蜡密封保藏液氮保藏菌种库69制药工艺学专题专家讲座第69页培养基培养基水C源N源生长因子前体促进剂无机盐消泡剂单糖：葡萄糖、果糖双糖：蔗糖、乳糖、糖蜜多糖：淀粉、环糊精脂肪：豆油、棉籽油、猪油醇类：甘油、乙醇、甘露醇有机氮源：黄花豆饼，花生饼粉棉籽饼粉，玉米浆蛋白胨，酵母粉鱼粉，尿素等富含氨基酸、多肽和蛋白质无机氮源：铵盐，氨水和硝酸盐无机盐加入能够用来调整pH值大量元素和微量元素P，S，Fe，Mg，CaMn，Cu，Zn，Co，KNa，Cl等微量有机物氨基酸、维生素核苷酸、脂肪酸等前体：能直接参加产物生物合成组成产物分子一部分，且本身结构没有多大变化。能够显著提升产物质量和产量，甚至还能够控制菌体代谢产物方向。但有毒易被菌体分解。屡次少许流加。促进剂：促进产物生成70制药工艺学专题专家讲座第70页培养基设计思绪建立起始培养基单原因试验多原因试验放大试验确定最终培养基71制药工艺学专题专家讲座第71页灭菌工艺纯种发酵消毒杀菌灭菌方式杀死营养体，不能杀灭芽胞体 99.9%去除全部微生物 99.9999%去除全部生命物质 99.999999%对象杀灭率培养基发酵设备局部空间通入空气化学灭菌物理灭菌辐射灭菌干热灭菌湿热灭菌过滤除菌氧化，表面紫外灭菌，表面120℃以上；160℃，2h；170℃，1h115~121℃，15~30min，0.1MPa蔡氏细菌过滤器，注射过滤器等72制药工艺学专题专家讲座第72页培养基灭菌高温快速灭菌73制药工艺学专题专家讲座第73页发酵培养操作方式分批式操作间歇式操作，或叫不连续操作流加式操作补料-分批式操作半连续操作重复分批式操作或换液培养连续式操作74制药工艺学专题专家讲座第74页流加式发酵培养75制药工艺学专题专家讲座第75页发酵过程主要控制参数与检测参数物理参数化学参数生物学参数温度罐压搅拌速率输入功率通气量黏度流加速度pH基质浓度溶解氧氧化还原电位尾压产物浓度菌丝形态菌丝浓度76制药工艺学专题专家讲座第76页发酵过程主要控制参数与检测温度控制浓度：菌体浓度，基质浓度，溶解氧浓度，CO2浓度pH值控制补料与放料泡沫77制药工艺学专题专家讲座第77页基因工程制药基础概念中心法则核酸与核苷酸基因与DNA、RNA氨基酸与蛋白质转录与翻译3’与5’78制药工艺学专题专家讲座第78页从细胞到碱基对79制药工艺学专题专家讲座第79页中心法则DNARNA蛋白质复制复制转录逆转录翻译调控调控遗传信息流调控JunZhang,

PatrickRGriffin,et.al,.NatureStructural&MolecularBiology

()doi:10.1038/nsmb.204680制药工艺学专题专家讲座第80页中心法则81制药工艺学专题专家讲座第81页中心法则82制药工艺学专题专家讲座第82页中心法则83制药工艺学专题专家讲座第83页基因克隆基本步骤84制药工艺学专题专家讲座第84页分光光度法确定细菌细胞生长情况85制药工艺学专题专家讲座第85页DNA浓度测量紫外吸收分光光度法（UVabsorbancespectrophotometry）纯净DNA那么，DNA纯度能够取得86制药工艺学专题专家讲座第86页基因克隆中各种酶向共价闭合环状DNA中引入或消除超螺旋结构核酸酶：切开、切除或降解核酸分子酶复制核酸分子酶将核酸分子连接起来酶识别切割位点修饰酶：添加或去除化学基团酶87制药工艺学专题专家讲座第87页限制性内切酶限制性内切酶生物活性：（1）定位切割，形成末端（2）降解外源DNA，但不降解本身DNA，因为在本身酶切位点上进行甲基化保护88制药工艺学专题专家讲座第88页酶切结果分析：凝胶电泳琼脂/SDS凝胶孔道大小决定了能够分离DNA分子大小89制药工艺学专题专家讲座第89页DNA分子大小预计错误率：5%构建标准曲线90制药工艺学专题专家讲座第90页转化：使细菌细胞获取重组DNA自然条件下，转化很可能不是细胞获取遗传信息主要方式只有极少数种类（Bacillus和Streptococcus属组员）能够轻易地被转化绝大多数细菌，包含大肠杆菌，正常条件下，仅能获取有限数量DNA要高效转化这些细菌，必须进行物理/化学处