抗肿瘤药物的合理应用专家讲座

抗肿瘤药品合理应用

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科褚倩抗肿瘤药物的合理应用第1页评价合理用药四要素安全(safety)：承受最小风险，获取最大治疗效果有效(efficacy)：药品治疗产生预期治疗效果适当(suitability)：包含用药各步骤，如给药剂量、路径等经济(cost)：尽可能少药费支出换取尽可能大治疗收益抗肿瘤药物的合理应用第2页怎样评价肿瘤合理用药安全(safety)有效(efficacy)

适当(suitability)经济(cost)？抗肿瘤药物的合理应用第3页内容一、抗肿瘤药品概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药合理使用抗肿瘤药物的合理应用第4页一、抗肿瘤药品概述肿瘤药品治疗发展药品治疗在综合治疗中作用惯用抗肿瘤药品抗肿瘤药物的合理应用第5页肿瘤药品治疗发展古代中国：《周礼》上记载肿疡和疡医强调内因为“邪之所凑，其气必虚”

埃及：草纸时代（公元前3000～1500年）应用砷化物制成油膏治疗肿瘤溃疡抗肿瘤药物的合理应用第6页近代（20世纪）40年代——氮芥、己烯雌酚70年代——MMC等50年代——MTX、5-Fu等80年代——Taxol、EPI等60年代——ADM、PPD等90年代——GCSF、EPO等当代（21世纪）分子靶向治疗——单克隆抗体/酪氨酸激酶抑制剂药品靶向传输系统——微乳、脂质体等

肿瘤药品治疗发展抗肿瘤药物的合理应用第7页无限生长新生血管形成侵袭和转移无限增殖凋亡逃逸对生长抑制信号不敏感肿瘤细胞药品治疗在综合治疗中作用肿瘤治疗是一个综合性治疗抗肿瘤药物的合理应用第8页药品治疗在综合治疗中作用姑息治疗根治性治疗手术放疗药品治疗肿瘤综合治疗切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭快速生长肿瘤细胞化疗：杀灭快速生长肿瘤细胞激素：调整受体或抑制合成靶向：特异性抑制肿瘤或血管生长信号抗肿瘤药物的合理应用第9页惯用抗肿瘤药品细胞毒类（亦称为化疗药）激素类

（糖皮质激素亦可作为细胞毒类）生物反应调整剂分子靶向药品

抗肿瘤药物的合理应用第10页细胞毒类1烷化剂抗代谢药抗生素类植物类其它2干扰核酸合成干扰蛋白质合成直接与DNA结合3

细胞周期特异性药品细胞周期非特异性药品对正常细胞和肿瘤细胞都有杀灭作用，而一定剂量化疗药品只能杀灭一定百分比癌细胞。抗肿瘤药物的合理应用第11页细胞毒类1烷化剂抗代谢药抗生素类植物类其它对正常细胞和肿瘤细胞都有杀灭作用，而一定剂量化疗药品只能杀灭一定百分比癌细胞。司莫司汀、环磷酰胺、白消安甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲、氟尿嘧啶丝裂霉素、依靠泊苷、多柔比星、柔红霉素长春新碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱顺铂、奥沙利铂、卡铂、亚砷酸、替加氟、门冬酰胺酶、亚叶酸钙、维A酸抗肿瘤药物的合理应用第12页细胞周期和细胞毒类药品作用关系S期DNA合成期G2有丝分裂前期M前期中期后期终期有丝分裂G1DNA合成前期G0静止期

S期特异性抗代谢类

M期特异性植物类

非特异性：烷化剂、抗生素类、顺铂、达卡巴嗪抗肿瘤药物的合理应用第13页细胞毒类药品不良反应普通不良反应血液系统毒性消化系统毒性普遍存在，对增殖活跃细胞产生较强抑制作用特殊不良反应肾脏：顺铂膀胱毒性：异环磷酰胺心脏毒性：蒽环类药品神经毒性：长春碱类肺毒性：博来霉素过敏反应：紫杉醇抗肿瘤药物的合理应用第14页激素类补充作用雌激素、孕激素、雄激素早期应用于子宫内膜癌、前列腺癌等，现逐步被取代，当前可用于改进恶病质竞争作用抗雌激素类、抗孕激素类、抗雄激素类乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌治疗一线药品可显著提升患者生存时间和生存率抑制作用促性腺激素释放激素类药品对前列腺癌治疗提供一个药品切除模式与抗激素类适用疗效更优调整激素作用于细胞核或细胞浆激素受体活性，并诱导mRNA合成/蛋白质合成/细胞功效改变。抗肿瘤药物的合理应用第15页生物反应调整剂非特异性作用机体免疫能力，可有利影响患者对肿瘤生物学反应生物起源细菌起源制剂卡介苗等真菌产物香菇多糖等免疫系统产物胸腺素、干扰素自然化合物或衍生物合成化合物含硫化合物左旋咪唑核苷酸化合物异丙肌苷其它TextText间接调整抗肿瘤效应直接分化诱导肿瘤细胞抗肿瘤药物的合理应用第16页分子靶向药品对特异性靶点，进行准确攻击，可降低对正常组织损害。靶向治疗主要类型单克隆抗体作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体主要在细胞外起作用经过静脉给药大蛋白质：无法配制口服剂型如贝伐单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗等酪氨酸激酶抑制剂可拟合进入ATP结合位点、抑制RTK磷酸化作用分子细胞内起作用口服给药使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK如吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼等抗肿瘤药物的合理应用第17页内容一、抗肿瘤药品概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药合理使用抗肿瘤药物的合理应用第18页二、循证医学与肿瘤合理用药循证医学可防止以下误区

恶性肿瘤化疗有害无益，只会加速死亡以个人经验或个别报道决定化疗方案借鉴、移植、套用其它肿瘤化疗经验化疗药品组合、用量、使用方法随意贸然使用新药、新方法推广规范化、标准化治疗最大程度保护患者利益抗肿瘤药物的合理应用第19页肿瘤合理用药普通标准与策略明确病理性诊疗和分期明确治疗方针和目标依据药品治疗作用选择充分利用联合化疗优势了解患者对化疗耐受性应到达有效剂量强度选择适当给药路径注意给药方法和用药间隔实施个体化用药重视治疗药品毒副反应理解和应用？是否选择药物治疗如何进行药物治疗抗肿瘤药物的合理应用第20页决定有没有必要化疗化疗药品选择预测治疗结果制订综合治疗方案明确病理性诊疗和分期没有组织病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗抗肿瘤药物的合理应用第21页明确治疗方针和目标根治治疗姑息治疗辅助治疗研究治疗治疗方针：尽早开始规范强烈足疗程治疗目标：治愈治疗方针：毒副作用小痛苦少不需根治治疗目标：缓解症状延长生存期治疗方针：手术或放疗后辅助化疗尽早开始治疗目标：提升生存率改进预后治疗方针：针对治疗不理想者不宜选择有治愈希望者治疗目标：探索新方案抗肿瘤药物的合理应用第22页根治性化疗：化疗是其决定性治疗术后或放疗后：辅助化疗，提升手术和放疗治愈率术前或放疗前：降低肿瘤体积，有利手术切除（新辅助化疗）增加放疗敏感性及早控制远处微小转移灶

……生物与基因治疗：配合化疗，可提升化疗敏感性根据药品治疗在综合治疗中作用加以选择抗肿瘤药物的合理应用第23页充分利用联合化疗优势针对同一肿瘤，都有很好疗效1防止毒性、作用机制、耐药机制重合2采取药品最正确剂量和使用方法3遵照细胞周期间隔给药时间4抗肿瘤药物的合理应用第24页全面了解患者对化疗耐受性既往化疗史既往病史评价患者全身情况Karnofsk评分：

40分以下

难以耐受化疗ECOG评分：4级患者

不宜进行化疗未用过化疗：选取一线标准方案已用过化疗：依据复发情况选择其它重大疾病肝肾功效损伤决定：是否化疗是否减量是否防止某种药品抗肿瘤药物的合理应用第25页肿瘤合理用药普通标准与策略

患者男60岁因“右肺小细胞癌术后两月余”入院患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约4×4cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现Ⅱ0呕吐反应。诊疗：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。体检：KPS评分80，无特殊异常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲双胍控制可抗肿瘤药物的合理应用第26页病理类型小细胞肺癌非小细胞肺癌发生率20%～25%75%～80%恶性程度较高，转移快相对较低治疗方法全身化疗为主辅以放疗或手术早期手术辅助化疗或放疗化疗疗效对化疗敏感部分病理类型对化疗敏感首选方案EP、NP等GP、TP等肿瘤合理用药普通标准与策略抗肿瘤药物的合理应用第27页该患者可否进行化疗？病理诊疗和分期是否符合化疗要求化疗是否可到达治疗目标药品治疗目标是否可经由化疗到达联合化疗是否合理患者是否可耐受化疗抗肿瘤药物的合理应用第28页

肿瘤合理用药普通标准与策略

患者男60岁因“右肺小细胞癌术后两月余”入院患者两月前行“右中上肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术”，术中见肿块约4×4cm2大小，肺门淋巴结肿大。病检示：右中上肺小细胞癌，淋巴结未见转移。术后复查CT示：纵隔淋巴结肿大；MRI示：双枕叶侧脑室后角旁异常信号，转移癌可能性大。后行EP方案化疗两周期，第二周期出现Ⅱ0呕吐反应。诊疗：右肺小细胞癌广泛期术后PT2N2M1（脑）。体检：KPS评分80，无特殊异常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲双胍控制可抗肿瘤药物的合理应用第29页治疗方案：

VP-16（依靠泊苷）100mg/m2D1-3ivdripDDP（顺铂）75mg/m2分三天D1-3ivdrip治疗过程：期间出现Ⅱ0呕吐反应，对症处理后好转化疗期间，血糖较高，予胰岛素对症治疗

肿瘤合理用药普通标准与策略抗肿瘤药物的合理应用第30页肿瘤合理用药普通标准与策略明确病理性诊疗和分期明确治疗方针和目标依据药品治疗作用选择充分利用联合化疗优势了解患者对化疗耐受性应到达有效剂量强度选择适当给药路径注意给药方法和用药间隔实施个体化用药重视治疗药品毒副反应是否选择药物治疗如何进行药物治疗抗肿瘤药物的合理应用第31页对敏感肿瘤：淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等最大耐受剂量强度（DI）到达线性剂量——疗效曲线应到达有效剂量强度抗肿瘤药物的合理应用第32页选择适当给药路径给药路径优点缺点静脉和口服方便、经济、连续时间长、普遍有效肿瘤局部浓度小，全身副作用大腔内化疗对癌性积液、种植性转移疗效好对肿瘤无法根治，吸收反应鞘内化疗透过血脑屏障含有操作风险介入治疗对体积大、药品浓度分布低肿块有效全身反应抗肿瘤药物的合理应用第33页判断时间依赖性和剂量依赖性

静脉或动脉内推注：环磷酰胺/甲氨蝶呤迟缓滴注、肌注、口服：吉西他滨/阿霉素对肿瘤杀灭以对数递减，需周期性给药

依据细胞生长周期化疗药品周期特异性联合化疗次序和间隔

给药次序：AT方案/给药间隔；GP方案药品相互作用注意给药方法和给药间隔抗肿瘤药物的合理应用第34页

肿瘤细胞对药品敏感性既往治疗情况是否存在耐药营养情况活动能力主要器官综合能力………实施个体化用药抗肿瘤药物的合理应用第35页全方面权衡毒性反应与治疗效果之间利弊关系考虑不良反应发生普通情况普遍性毒性和特殊毒性针对性处理考查影响毒性反应发生发展相关原因预知毒性反应可能造成后果重视治疗药品毒副反应抗肿瘤药物的合理应用第36页内容一、抗肿瘤药品概述二、循证医学与肿瘤合理用药三、镇痛药合理使用抗肿瘤药物的合理应用第37页WHO三阶梯止痛标准三、镇痛药合理使用抗肿瘤药物的合理应用第38页“三阶梯”止痛方案非阿片类镇痛药±辅助药品

弱阿片类药品±非阿片类镇痛药±辅助药品

强阿片类药品±非阿片类镇痛药±辅助药品

疼痛轻度中度重度疼痛消失抗肿瘤药物的合理应用第39页“三阶梯”止痛标准制订背景WHO癌症止痛教授Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年成就.疼痛治疗管理：1-3资源贫乏国家

多数病人就诊时癌症已处于晚期晚期癌症患者

已不能从预防和治愈性治疗伎俩中获益疼痛是其最常见伴随症状严重影响患者生活质量抗肿瘤药物的合理应用第40页“三阶梯”止痛标准制订背景WHO癌症止痛教授Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年成就.疼痛治疗管理：1-31.

医护人员对癌痛认识不统一癌痛影响原因复杂缺乏统一、合理用药指导标准对吗啡成瘾性担心2.

政府对吗啡类镇痛药品政策限制抗肿瘤药物的合理应用第41页WHO“三阶梯”止痛标准发展1986年WHO公布“癌症止痛”第一版11990年进入我国21990年12月广州全国性专题会议和学习班1991年卫生部关于我国开展“癌症病人三阶梯止痛治疗”工作通知1.WHO癌症止痛教授Foley博士访谈：WHO"三阶梯”止痛发表20周年成就.疼痛治疗管理：1-32.刘端祺,告别癌痛－“三阶梯”止痛在临床实践中丰富和发展.中国医疗前沿.，4：81-83抗肿瘤药物的合理应用第42页“三阶梯”止痛标准内容体温、脉搏、呼吸、血压、疼痛

Painisthe5thvitalsign

年第十届世界疼痛大会抗肿瘤药物的合理应用第43页充分相信患者主诉！只有患者能够讲解疼痛特征能够为症状主要性排序能够澄清症状怎样妨碍个人主要功效“三阶梯”止痛标准内容抗肿瘤药物的合理应用第44页“三阶梯”止痛标准内容抗肿瘤药物的合理应用第45页三阶梯止痛基本标准口服按时按阶梯个体化细节化抗肿瘤药物的合理应用第46页三阶梯止痛基本标准口服给药口服是人类摄入物质最正确路径最大程度防止药品毒性和药品依赖调整剂量方便患者依从性好不易成瘾及产生耐药PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.抗肿瘤药物的合理应用第47页三阶梯止痛基本标准按时给药

按需给药按时给药过量

镇痛

疼痛疼痛发作，需要服止痛药时间时间抗肿瘤药物的合理应用第48页三阶梯止痛基本标准按阶梯给药

非阿片类镇痛药±辅助药品

弱阿片类药品±非阿片类镇痛药±辅助药品

强阿片类药品±非阿片类镇痛药±辅助药品

疼痛轻度中度重度抗肿瘤药物的合理应用第49页“三阶梯”止痛方案第一阶梯：阿司匹林、对乙酰氨基酚第二阶梯：可待因、曲马多比如：奇曼丁(盐酸曲马多缓释片)抗肿瘤药物的合理应用第50页第三阶梯：吗啡（即释片、缓释片）芬太尼剂量滴定：TIME标准“三阶梯”止痛方案抗肿瘤药物的合理应用第51页美施康定®TIME标准24-36小时剂量滴定一次

如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数暴发性疼痛发作时，使用即释吗啡剂量为美施康

定12小时剂量1/4-1/3每日使用即释药品控制暴发性疼痛超出3次时,需要增加

美施康定每次剂量TitrateIncreaseManageElevate抗肿瘤药物的合理应用第52页三阶梯止痛基本标准个体化给药

个体敏感度差异很大阿片类药品并没有标准量凡能使疼痛得到缓解剂量就是正确剂量抗肿瘤药物的合理应用第53页三阶梯止痛基本标准注意详细细节亲密观察疗效与不良反应目标：患者能取得最正确疗效发生副作用却最小抗肿瘤药物的合理应用第54页三阶梯止痛基本标准惯用疼痛评定方法数字分级法（NRS）目测模拟法（VAS）主诉疼痛程度分级法（VRS）脸谱法（7岁以下儿童或有认知障碍成年人）抗肿瘤药物的合理应用第55页三阶梯止痛基本标准数字分级法(NRS)

0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛无痛最痛012345678910评定疼痛程度分级法抗肿瘤药物的合理应用第56页三阶梯止痛基本标准7岁以下儿童或认知障碍成年人疼痛评定0246810Wong-Baker面部表情量表无痛有点痛轻微疼痛疼痛显著疼痛严重猛烈痛评定疼痛程度分级法抗肿瘤药物的合理应用第57页三阶梯止痛基本标准控制疼痛标准-1(3-3标准)数字评定法疼痛强度<3分二十四小时暴发痛次数<3次，需要解救药品次数<3次吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天抗肿瘤药物的合理应用第58页控制疼痛标准-2睡眠不受疼痛影响白天平静时无疼痛站立活动时无疼痛三阶梯止痛基本标准抗肿瘤药物的合理应用第59页三阶梯止痛基本标准最正确药品剂量最低不良反应最好镇痛作用抗肿瘤药物的合理应用第60页“三阶梯”止痛标准20年成就“三阶梯”止痛治疗效果循证医学：大多数疼痛能够经过“三阶梯”到达止痛目标1一组最大病例数(1229例)汇报显示2：严格用三阶梯治疗，71%患者成功止痛。1.WHO癌症止痛教授Foley博士访谈：WHO“三阶梯”止痛发表20周年成就.疼痛治疗管理：1-32.Ventafriddaetal1987抗肿瘤药物的合理应用第61页“三阶梯”止痛推广国际成就从认识到实践都发生了翻天覆地改变止痛药消耗量(吗啡为代表)

从不足2吨增加到20多吨受益患者逾数千万影响戒毒局面并未出现李晓梅,WHO三阶梯止痛指南.中国医疗前沿.，4：87抗肿瘤药物的合理应用第62页“扫盲”基本结束

整个医疗界对此标准已经有所了解连续半个世纪“度冷丁”情结被动摇吗啡年消耗量

80年代初当前

几千克

200余千克累计上千万名患者获益刘端祺,告别癌痛－“三阶梯”止痛在临床实践中丰富和发展.中国医疗前沿.，4：81-83中国推广“三阶梯”止痛成就抗肿瘤药物的合理应用第63页药品治疗方面：吗啡依然为中至重度疼痛治疗金标准强阿片类药品用于中度癌痛取得一样好效果小剂量强阿片类比大剂量二阶梯药品更安全、有效可兼用于二、三阶梯新止痛药出现需