表观遗传学简述专家讲座

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表观遗传学简述表观遗传学简述第1页遗传与进化

达尔文进化论：生物之间存在着生存争斗，适应者生存下来，不适者则被淘汰，这就是自然选择。生物正是经过遗传、变异和自然选择，从低级到高级，从简单到复杂，种类由少到多地进化着、发展着。拉马克学说著名标准：“用进废退”和“取得性遗传”。前者指经常使用器官就发达，不用会退化，比如长颈鹿长脖子就是它经常吃高处树叶结果。后者指后天取得新性状有可能遗传下去，如脖子长长颈鹿，其后代脖子普通也长。表观遗传学简述第2页表观遗传学研究

遗传变异概率？遗传变异方向？环境在变异中是否起作用？人类大脑进化是主动还是被动？什么决定了遗传系统？生理生化改变能否影响遗传系统？表观遗传学是研究除DNA序列改变外其它机制引发细胞表型和基因表示可遗传改变。表观遗传学调控真核基因表示,与人类重大疾病,如肿瘤、神经退行性疾病、本身免疫性疾病等亲密相关,一直以来都是生命科学研究领域一个热点。表观遗传学简述第3页

表观遗传学调整机制

1、DNA甲基化DNA甲基化是由DN甲基转移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶(mC)反应。5′胞嘧啶甲基化修饰是一个动态可逆过程,该位点还存在去甲基化过程,DNA去甲基化酶对基因表示也发挥主要作用。DNA甲基化对维持染色体结构、X染色体失活、基因印记和肿瘤发生发展都起主要作用。甲基转移作用通常发生在5′-胞嘧啶位置上,含有调整基因表示和保护DNA该位点不受特定限制酶降解作用。表观遗传学简述第4页

2、组蛋白修饰组蛋白是真核生物染色体基本结构蛋白,是一类小分子碱性蛋白质,有5种类型:H1、H2A、H2B、H3、H4,它们富含带正电荷碱性氨基酸,能够同DN中带负电荷磷酸基团相互作用。组蛋白能够有很多修饰形式,包含组蛋白末端乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等,这些修饰都会影响基因转录活性。当前研究较多是组蛋白甲基化和乙酰化。因为被修饰，一些蛋白失去活性，一些蛋白取得活性，一些蛋白改变功效，所以蛋白修饰是功效蛋白质库“扩增”原因。表观遗传学简述第5页3、染色质重塑

依赖ATP物理修饰依赖共价结合反应化学修饰染色质重塑是指在能量驱动下核小体置换或重新排列,它改变了核小体在基因开启子区排列,增加了基础转录装置和开启子可靠近性。染色质重塑主要包含2种类型:依赖ATP物理修饰主要是利用ATP水解释放能量,使DNA超螺旋旋矩和旋相发生改变,使转录因子更易靠近并结合核小体DNA,从而调控基因转录过程.利用ATP水解所产生能量使核小体结构发生以下4种突变：(1)核小体在DNA上滑动；（2）DNA和核小体解离；（3）将组蛋白八聚体从染色质上去除；（4）组蛋白变异体和经典组蛋白间置换利用ATP水解所释放能量，SWR1/SRCAP复合物能够使组蛋白变异体H2AZ置换入核小体内，反之，INO80复合物则使H2AZ从核小体中置换出来表观遗传学简述第6页4、非编码RNA非编码RNA包含rRNA，tRNA，mRNA,微RNA(miRNA)，与Piwi蛋白相作用RNA(piRNA)，小干扰RNA(siRNA)，核内小RNA(smallnuclearRNAsnRNA)以及核仁小RNA(smallnucleolarRNA,snoRNA）、不均一核RNA(heterogeneousnuclearRNA)等。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调整作用。短链RNA在基因组水平对基因表示进行调控,其可介导mRNA降解,诱导染色质结构改变,决定着细胞分化命运,还对外源核酸序列有降解作用以保护本身基因组。功效性非编码RNA在基因表示中发挥主要作用,按照它们大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。表观遗传学简述第7页表观遗传学前沿研究与进展

增强子1.非编码RNA进展伴随复杂性增加，非蛋白质编码序列日益成为多细胞生物基因组主导者，其相反与蛋白质编码基因，相当稳定。它能够在大多数哺乳动物基因组，甚至全部真核生物细胞和组织中表示，越来越多证据表明，非编码ＲＮＡ表示包括到基因表示调控。增强子是基因组非编码区域，它即使离蛋白质编码区域较远，但能够增强同它连锁蛋白质编码基因表示效率。因而细胞能够在短时间内生产出更多所需蛋白质分子。称为增强子RNA（eRNAs）一组非编码RNA从增强子序列转录。

表观遗传学简述第8页eRNA在调整基因表示中发挥着至关主要作用（cell）

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当前，学界一个观点是衰老是一个表观遗传状态改变过程，这些改变能够使基因表示愈加活跃或受到抑制。研究人员经过调整一些关键基因表示水平，成功诱导分化后成熟细胞成为胚胎类似细胞，实现了体外逆转小鼠和人类细胞衰老状态。另外，研究人员还证实这一方法能够延长早衰小鼠寿命，促进中年小鼠损伤修复。他们经过激活小鼠体内四中因子表示来调控其衰老，在小鼠体内激活这四个基因被称为“山中因子”（Yamanakafactors）。表观遗传学简述第10页

老肌肉细胞又一次变得年轻。左图为来自中年小鼠肌肉细胞，修复机能受损。右图同来自中年小鼠，但接收了处理，肌肉细胞修复能力增强。图片起源：SalkInstituteBelmonte研究组工作表明，短暂激活这四个基因表示能够使中年小鼠受损肌肉和胰腺恢复到年轻状态，还能够使患有早衰症小鼠寿命延长30%（早衰症会加速儿童衰老）。但同时，当用山中因子长久处理小鼠时，有些小鼠体内产生肿瘤，不到一周便死亡。所以我们需要弄明白，怎样才能使细胞重编程恰到好处，使之恢复到年轻状态但又不会恢复到胚胎干细胞阶段（有没有限分裂能力）从而形成肿瘤。表观遗传学简述第11页总结

决定表观遗传学过程主要原因为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控,这4个原因相互关系以及它们怎样共同来调整染色质结构还有待深入研究。对表观遗传中各种因子突变造成疾病研究将有助说明表观遗传机制,尤其是人类表观基因组计划开展,将为人类疾病治疗指导新方向,为设计新方案、研制新药提供科学依据。表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去执行DNA遗传信息指令，它经过有丝分裂和减数分裂将遗传信息从上一代传递给下一代。表观遗传学简述第12页参考文件

1.郭新红，刘文彬.表观遗传学及其研究进展.安徽农业科学,JournalofAnhuiAgri.Sci.,35(1):9-10,132.李文，边育红，褚晓倩.表观遗传学及其与疾病相关性.中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiology,35(2):229–2333.康静婷，梁前进，梁辰，王鹏程.表观遗传学研究进展

.科技导报，31（19）4.丁勇许超吴季辉,等.表观遗传学研究进展.中国科学:生命科学,,47:3–155.BoseDAetal.RNABindingtoCBPStimulatesHistoneAcetylationandTranscription.Cell.()6.WangK,ShanZ,DuanL,etal.iTRAQ-basedquantitativeproteomicanalysisofYamanakafactorsreprogrammed