细胞分化医学知识专家讲座

内容第一节细胞分化基本概念第二节细胞分化分子基础第三节细胞分化影响原因第四节细胞分化医学意义细胞分化医学知识专家讲座第1页第一节细胞分化基本概念一、细胞分化贯通于多细胞生物个体发育全过程三、细胞分化含有高度稳定性二、细胞分化方向由细胞决定所选择五、细胞分化时-空性六、细胞分化与细胞分裂状态和速度相

适应四、已分化细胞在特定条件下可发生去

分化和转分化细胞分化医学知识专家讲座第2页

细胞分化概念：由单个受精卵产生细胞，在形态结构、生化组成和功效等方面都有显著差异，形成这种稳定性差异过程称为细胞分化(celldifferentiation)。细胞分化医学知识专家讲座第3页细胞分化细胞分化医学知识专家讲座第4页一、细胞分化贯通于多细胞生物

个体发育全过程多细胞生物个体发育过程：普通包含胚胎发育和胚后发育两个阶段，前者包含卵裂、囊胚、原肠胚等几个基本发育阶段，脊椎动物还要经过神经轴胚期以及器官发生等阶段。细胞分化显著改变开始于原肠胚形成之后。细胞分化医学知识专家讲座第5页

胚胎发生受精囊胚晚期卵裂早期卵裂细胞分化医学知识专家讲座第6页1.动物胚胎三胚层代表不一样类型细胞分化去向

脊椎动物细胞分化示意图细胞分化医学知识专家讲座第7页2.细胞分化潜能随个体发育进程逐步“缩窄”

全能（干）细胞：在一定条件下，能够分化发育成为完整个体细胞，如哺乳动物桑葚胚8细胞期之前细胞。多能（干）细胞：在胚胎发育三胚层形成后，细胞分化潜能受到限制，仅能向本胚层组织和器官方向分化发育细胞。细胞分化医学知识专家讲座第8页经过器官发生，各种组织细胞命运最终确定，呈单能化。细胞分化普通规律：在胚胎发育过程中，细胞逐步由“全能”到“多能”，最终向“单能”趋向。细胞分化医学知识专家讲座第9页全能性细胞核（totipotentnucleus）：终末分化细胞细胞核依然含有全能性。证实细胞核全能性试验——核移植试验。3.终末分化细胞细胞核含有全能性⑴

爪蟾核移植试验细胞分化医学知识专家讲座第10页⑵哺乳动物核移植试验——“多莉”（Dolly）羊诞生细胞分化医学知识专家讲座第11页1.细胞决定先于细胞分化并制约着分化方向细胞决定(celldetermination)：在个体发育过程中，细胞在发生可识别分化特征之前就已经确定了未来发育命运，只能向特定方向分化状态。二、细胞分化方向由细胞决定来选择原肠期三胚层形成时，形成各器官预定区已经确定，只能按一定规律发育分化成特定组织、器官和系统。细胞分化医学知识专家讲座第12页细胞决定试验示意图（胚胎移植试验）细胞分化医学知识专家讲座第13页2.细胞决定含有遗传稳定性细胞决定表现出遗传稳定性。经典例子是果蝇成虫盘细胞移植试验。细胞分化医学知识专家讲座第14页果蝇成虫盘细胞决定状态移植试验细胞分化医学知识专家讲座第15页在果蝇研究中发觉，有时某种培养成虫盘细胞会出现不按已决定分化类型发育，而是生长出不是对应成体结构，发生了转决定。细胞分化医学知识专家讲座第16页三、已分化细胞在特定条件下可发生去分化和转分化1.细胞分化含有高度稳定性

细胞分化稳定性（stability）：是指在正常生理条件下，已经分化为某种特异、稳定类型细胞普通不可能逆转到未分化状态或者成为其它类型分化细胞。

已分化终末细胞在形态结构和功效上保持稳定是个体生命活动基础。细胞分化医学知识专家讲座第17页2.已分化细胞可发生去分化

去分化概念：普通情况下，细胞分化过程是不可逆。然而在一些条件下，分化了细胞也不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性改变，而又回到未分化状态，这一改变过程称为去分化(dedifferentiation)。细胞分化医学知识专家讲座第18页

转分化概念：在高度分化动物细胞中还可见到另一个现象，即从一个分化状态转变为另一个分化状态，这种情况称为转分化。3.特定条件下已分化细胞可转分化为另一个类型细胞细胞分化医学知识专家讲座第19页必须指出是，不论是动物还是植物，细胞分化稳定性是普遍存在，而分化可逆性，即发生细胞转分化或去分化是有条件。细胞分化医学知识专家讲座第20页四、细胞分化时-空性在个体发育过程中，多细胞生物细胞现有时间上分化，也有空间上分化。一个细胞在不一样发育阶段能够有不一样形态结构和功效，即时间上分化；同一个细胞后代，因为每种细胞所处空间位置不一样，其环境也不一样，能够有不一样形态和功效，即空间上分化。细胞分化医学知识专家讲座第21页五、细胞分裂与细胞分化

细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育过程中两个主要事件，二者之间有亲密联络。

细胞分化发生于细胞分裂G1期，当G1期很短或几乎没有G1期时，细胞分化减慢。细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度减慢——个体生长发育普通规律。通常细胞在增殖（细胞分裂）基础上进行分化细胞分化医学知识专家讲座第22页第二节细胞分化分子基础一、细胞分化本质是基因组中不一样基

因选择性表示三、细胞分化基因表示调控主要发生

在转录水平二、小RNA经过调控蛋白质基因表示谱来决定细胞分化细胞分化医学知识专家讲座第23页一、细胞分化本质是基因组中不一样基因选择性表示

1.基因选择性表示是细胞分化普遍规律细胞分化过程中普通并不伴有基因组改变。多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组DNA并不全部表示，而展现选择性表示，它们按照一定时-空次序，在不一样细胞和同一细胞不一样发育阶段发生差异表示。细胞分化本质：基因选择性表示，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化。细胞分化医学知识专家讲座第24页奢侈基因：编码组织细胞特异性蛋白基因。奢侈蛋白：由奢侈基因编码，仅存在于特定分化细胞中，赋予分化细胞不一样特征特异性蛋白。

如：红细胞中血红蛋白、皮肤表皮细胞中角蛋白、肌细胞中肌动蛋白和肌球蛋白。管家蛋白：由管家基因表示，存在于全部分化类型细胞中，维持细胞生存所必需基本蛋白，

如：细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质组蛋白、核糖体蛋白。细胞分化医学知识专家讲座第25页2.基因组改变是细胞分化特例基因组丢失：在马蛔虫发育过程中，只有生殖细胞得到了完整染色体，而体细胞中染色体只是部分染色体片段。哺乳动物（除骆驼外）红细胞以及皮肤、羽毛和毛发角化细胞则丢失了完整核。基因组扩增：见于果蝇腺细胞和卵巢滤泡细胞，染色体屡次复制，形成多倍体和多线体。基因重排：在B淋巴细胞分化过程中，DNA经过体细胞重组,使DNA序列中不一样部位部分基因片段连接在一起，组成产生抗体mRNADNA序列。细胞分化医学知识专家讲座第26页二、胞质中细胞分化决定因子与传递

方式影响细胞分化命运1.母体效应基因产物极性分布决定了细胞分化与发育命运母体效应基因（产物：在卵质中呈极性分布、在受精后被翻译为在胚胎发育中起主要作用转录因子和翻译调整蛋白mRNA分子，它们在细胞发育命运决定中起主要作用。

受精前后bicoid基因mRNA及翻译蛋白浓度梯度分布细胞分化医学知识专家讲座第27页2.胚胎细胞分裂时胞质不均等分配影响细胞分化命运

不对称分裂概念：在胚胎早期发育过程中，细胞质成份是不均质，胞质中一些成份分布有区域性。当细胞分裂时，细胞质成份被不均等地分配到子细胞中，这种不均一性胞质成份能够调控细胞核基因表示，在一定程度上决定细胞早期分化。细胞分化医学知识专家讲座第28页不对称分裂实例：

细胞质中numb蛋白不对称分布能够影响果蝇神经细胞发育细胞分化医学知识专家讲座第29页三、细胞分化基因表示调控主要发

生在水平1.基因时序表示基因表示时间特异性：某一特定基因表示严格按照一定时间次序发生阶段特异性：从受精卵到组织、器官形成各个不一样发育阶段，都会有不一样基因严格按照自己特定时间次序开启或关闭，表现为分化、发育阶段一致时间性。细胞分化医学知识专家讲座第30页个体发育过程中血红蛋白表示特点：脊椎动物血红蛋白由2条α-珠蛋白链和2条β-珠蛋白链组成，其在个体发育不一样时期表示不一样。人珠蛋白基因结构细胞分化医学知识专家讲座第31页与基因表示调控区相互作用转录因子分两大类：2.组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白表示

通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在因子。组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或极少几个细胞类型中存在因子。通情况下，细胞特异性基因表示是因为仅存于那种类型细胞中组织细胞特异性转录因子与基因调控区相互作用结果。细胞分化医学知识专家讲座第32页3.细胞分化过程中基因表示调控复杂性（1）

一个关键基因调整蛋白表示能够开启特定谱系细胞分化(2)一些基因调整蛋白组合能产生许多类型细胞(3)染色质成份共价修饰制约基因转录(4)同源异形框基因规划机体前－后体轴结构

分化与发育蓝图细胞分化医学知识专家讲座第33页(1)一个关键基因调整蛋白表示能够开启特定谱系细胞分化细胞分化主导基因概念：细胞分化中基因活化一个方式是，作为转录因子基因产物本身起正反馈调整蛋白作用。由此维持一系列细胞分化基因活动只需要激活基因表示起始事件，即特异地参加某一特定发育路径起始基因。该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分诱导细胞沿着某一分化路径进行，从而造成特定谱系细胞发育。含有这种正反馈作用起始基因通常称为细胞分化主导基因。细胞分化医学知识专家讲座第34页比如，在哺乳动物成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起主要作用。

脊椎动物骨骼肌细胞分化机制细胞分化医学知识专家讲座第35页(3)染色质成份共价修饰制约基因转录染色质成份共价修饰包含：DNA甲基化；组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。DNA和组蛋白修饰都会引发染色质结构和基因转录活性改变。染色质成份共价修饰在基因转录调控上作用是可遗传。(2)一些基因调整蛋白组合能产生许多类型细胞细胞分化医学知识专家讲座第36页

在甲基转移酶催化下，DNA分子中胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧啶，这称为DNA甲基化。作用：DNA甲基化位点妨碍转录因子结合，甲基化程度越高，DNA转录活性越低。DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化基因表示①DNA甲基化概念细胞分化医学知识专家讲座第37页组蛋白乙酰化：在组蛋白乙酰基转移酶作用下，于组蛋白N-端尾部赖氨酸加上乙酰基。乙酰化作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于基因转录。低乙酰化组蛋白通常位于非转录活性常染色质区域或异染色质区域。组蛋白乙酰化和去乙酰化影响转录因子与DNA结合细胞分化医学知识专家讲座第38页四、小RNA在细胞分化中作用

小RNA:是长度约在20～30个核苷酸非编码RNA.微小RNA(microRNA,miRNA):前体为70～90nt，由含有核糖核酸酶性质Drosha和Dicer酶加工而成。小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA）：起源于外源性长双链RNA，是Dicer酶解产物。小RNA是在研究秀丽隐杆线虫（C.elegan）细胞命运时间控制过程中被发觉；广泛地存在于哺乳动物，含有高度保守性，经过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解。细胞分化医学知识专家讲座第39页第三节细胞分化影响原因一、胚胎细胞间相互作用协调细胞分化方向二、激素是不相邻远距离细胞间相互作用分化调整因子三、细胞分化方向可因环境原因影响而改变细胞分化医学知识专家讲座第40页胚胎诱导：胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向现象，称为诱导或胚胎诱导。胚胎诱导特点：胚胎细胞间相互诱导作用是有层次。在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向对应组织器官分化。一、胚胎细胞间相互作用协调细胞分化方向1.胚胎细胞间相互作用主要表现形式是胚胎诱导细胞分化医学知识专家讲座第41页

胚胎诱导分子基础：胚胎诱导是经过诱导组织释放各种旁分泌因子（paracrinefactor）实现。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远浓度梯度，它们与反应组织细胞表面受体结合，将信号传递至细胞内，经过调整反应组织细胞基因表示而诱导其发育和分化。细胞分化医学知识专家讲座第42页常见旁分泌因子及其信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞外抑制或调整因子受体酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受体FGF受体（Breathless）Eph受体ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受体BMP受体chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe细胞分化医学知识专家讲座第43页2.胚胎细胞间相互作用还表现为细胞分化抑制效应抑制：是指在胚胎发育中已分化细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生负反馈调整作用。细胞分化医学知识专家讲座第44页二、激素是不相邻远距离细胞间

相互作用分化调整因子激素是远距离细胞间相互作用分化调整因子，是个体发育晚期细胞分化调控方式。细胞分化医学知识专家讲座第45页三、细胞分化方向可因环境原因影响而改变细胞分化方向可因环境影响而改变。当前已了解到，物理、化学和生物性原因均可对细胞分化与发育产生主要影响。两栖类动物受精卵背-腹轴决定，与重力相关；在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境原因影响较大，如温度。哺乳类动物（包含人类）B淋巴细胞分化与发育则依赖于外来性抗原刺激。细胞分化医学知识专家讲座第46页第四节细胞分化医学意义一、细胞分化与肿瘤发生亲密相关二、细胞分化与再生过程亲密相关细胞分化医学知识专家讲座第47页一、细胞分化与肿瘤发生亲密相关1.肿瘤细胞是异常分化细胞细胞分化观点认为分化障碍是肿瘤细胞一个主要生物学特征。肿瘤是因为正常基因功效受控于错误表示程序所致。恶性肿瘤是细胞分化和胚胎发育过程中一个异常表现。肿瘤细胞主要表现出低分化和高增殖特征。（一）肿瘤是细胞分化异常表现细胞分化医学知识专家讲座第48页2.肿瘤细胞是丧失接触性抑制“永生”细胞普通情况下，体外培养大部分正常细胞需要粘附于固定表面进行生长（依赖锚泊），增殖细胞到达一定密度，汇合成单层以后即停顿分裂，此过程称为接触抑制或密度依赖性抑制。肿瘤细胞和转化细胞缺乏这种生长限制，不需要依附于固定表面，不受密度限制，可连续分裂，到达很高密度而出现堆积生长，形成高出单层细胞细胞灶。细胞分化医学知识专家讲座第49页肝癌HepG2细胞株细胞分化医学知识专家讲座第50页（二）肿瘤细胞可能起源于一些未分化

或微分化干细胞

肿瘤细胞群体大致可分为四种类型：干细胞：是肿瘤细胞群体起源，含有没有限分裂增殖及自我更新能力，维持整个群体更新和生长；过渡细胞：它由干细胞分化而来，具备有限分裂增殖能力，但丧失自我更新特征；终末细胞：是分化成熟细胞，已彻底丧失分裂增殖能力；G0期细胞：是细胞群体中后备细胞，有增殖潜能但不分裂，在一定条件下能够更新进入增殖周期。大量证据表明，肿瘤起源于一些未分化或微分化干细胞，是因为组织更新时所产生分化异常所致。细胞分化医学知识专家讲座第51页（三）肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞

肿瘤细胞能够在高浓度分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常终末分化。这种诱导分化信号分子称为分化诱导剂。分化诱导剂对肿瘤这种促分化作用，称为分化诱导作用。如：可利用维甲酸对肿瘤细胞诱导分化作用治疗人急性早幼粒细胞白血病。细胞分化医学知识专家讲座第52页再生现象：一些发育成熟成年动物个体有再生现象，表现为动物整体或器官受外界原因作用发生创伤而部分丢失时，在剩下部分基础上又生长出与丢失部分在形态结构和功效上相同组织或器官过程。机体在正常生理条件下由组织特异性成体干细胞完成组织或细胞更新，如血细胞更新、上皮细胞脱落和置换等，即使与再生相同，但性质上有所不一样。二、细胞分化与再生过程亲密相关细胞分化医学知识专家讲座第53页（一）多潜能未分化细胞再发育是

再生普通规律再生本质：是成体动物为修复缺失组织器官发育再活化，是多潜能未分化细胞再发育。再生方式：微变态再生：是两栖类动物再生肢体主要方式变形再生：见于水螅再生赔偿性再生：是哺乳动物肝脏再生方式细胞分化医学知识专家讲座第54页再生过程：人们在两栖类有尾动物蝾螈肢体再生上进行了较为深入研究。蝾螈肢体再生主要包含以下几个过程：顶端外胚层帽和去分化再生胚芽形成胚芽细胞增生和再分化再生胚芽模式形成细胞分化医学知识专家讲座第55页蝾螈肢体切除再生细胞分化医学知识专家讲座第56页找出激活曾经是人体器官形成发育程序方法：其中一个方法是寻找相对未分化多潜能干细胞。另外一个方法是寻找能够允许这些细胞开始形成特定组织细胞环境。（二）从对再生机制认识到再生医学细胞分化医学知识专家讲座第57页思索题1.什么是细胞转分化、去分化?2.细胞决定概念及其与细胞分化关系?3.染色质共价修饰机制及其与细胞分化关系?4.小RNA在细胞分化中作用?5.细胞分化影响原因?6.怎样从细胞分化角度了解肿瘤发生?7.再生机制和医学意义?细胞分化医学知识专家讲座第58页推荐阅读资料1．桂建芳,易梅生.发育生物学.北京：科学出版社，2.GilbertSF.DevelopmentalBiology