老年ACS患者抗栓治疗策略

老年ACS患者抗栓治疗策略第1页/共52页主要内容老年ACS患者的临床特点老年ACS患者抗栓治疗策略:更多关注安全性指南对老年ACS患者抗栓治疗推荐第2页/共52页主要内容老年ACS患者的临床特点老年ACS患者抗栓治疗策略:更多关注安全性指南对老年ACS患者抗栓治疗推荐第3页/共52页ACS中老年患者多见人口统计学资料STEMINSTE-ACS1999.7-2000.62005.1-2005.121999.7-2000.62005.1-2005.12男性71%72%63%65%年龄(岁)*65(55-75)65(54-75)67(57-75)68(57-77)心电图异常的心肌缺血100%100%73%63%来自GRACE的数据分析，纳入1999.7-2006.12期间14个国家113所医院44372例ACS患者，结果显示患者的年龄多超过65岁。JAMA.2007May2;297(17):1892-900.EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.

1/3的MI患者年龄>75岁，2/3的MI死亡患者年龄>75岁。*

中位数(25%－75%分位数)400.16.04.04第4页/共52页老年ACS患者临床表现常不典型首发症状不典型

老年ACS患者不到半数以胸闷或心前区疼痛就诊 5-10%为无痛性急性心肌梗死疼痛部位不典型

疼痛部位可出现于腹背部、颈部、手指、牙床、咽喉心电图表现不典型

非Q波型心肌梗死发生率高中国中西医结合杂志;2012，30(2):117-119.JACC,2014,60:e139-228.Q波400.16.04.05第5页/共52页老年ACS患者冠脉病变较严重中华老年心脑血管病杂志,2014,16(9):992-994.中国中西医结合杂志,2012，30(2):117-119.M,JACC,2014,60:e139-228.老年ACS患者常表现为多支病变及弥漫性病变，PCI或CABG手术成功率降低，并发症增加400.16.04.06第6页/共52页老年ACS患者常伴有多种合并症中国中西医结合杂志;2012，30(2):117-119.疾病监测,2014,29(6):477.影响治疗决策个体化治疗房颤慢性肾脏病(CKD)脑血管疾病慢性气道疾病外周血管疾病低体重/营养不良400.16.04.07第7页/共52页老年ACS患者合并用药多.中华医学杂志,2009;89(36):2521-2523.JACC,2014,60:e139-228.抗血小板92.7%ACEI67.8%他汀类80.4%β-受体阻滞剂70%四类联用47.7%老年ACS患者肾小球滤过力下降，经肾代谢的药物易于发生蓄积更易发生药物间相互作用及不良反应400.16.04.08第8页/共52页老年人出血风险高：多种凝血因子血浆水平发生变化,

共同导致老年患者出凝血功能紊乱凝血因子老年促凝因子Fibrinogen上升VII

因子上升VIII因子上升纤溶系统PAI-1上升

凝血酶激活的纤溶抑制物上升

纤溶酶原下降(女性)抗凝因子ProteinC上升(女性)

抗凝血酶上升(女性)

组织因子途径抑制物上升(女性)EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.09第9页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识强调:

在缺血与出血风险的平衡中整合年龄因素EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.运用包含年龄参数的HAS-BLED评估出血风险CHA2D2S-VASc评估栓塞风险。400.16.04.10第10页/共52页主要内容老年ACS患者的临床特点老年ACS患者抗栓治疗策略:更多关注安全性指南对老年ACS患者抗栓治疗推荐第11页/共52页老年ACS患者易合并多种疾病，

需重视抗血小板的个体化治疗第12页/共52页老年ACS患者合并CKD患者的比例高CKD患者：预估的肌酐清除率(eGFR)<60mL/min/1.73m2中国循证心血管医学杂志,2013;2:130-133.BMCNephrology2013,14:107-114.国内一项研究显示老年冠心病患者中CKD患病率达28.7%。另一研究显示老年ACS患者中CKD患病率达46.1%。老年冠心病患者中CKD患病率（%）老年ACS患者中CKD患病率（%）400.16.04.13第13页/共52页CURE研究：氯吡格雷显著降低老年ACS合并CKD患者心血管事件风险EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14(2):312-318.纳入CURE研究中12253例患者，考察肾功能与心血管事件之间的关系。主要研究终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中组成的复合终点，安全性终点为致命性出血、大出血或小出血。与中、高eGFRACS患者相比，低eGFR人群发生心血管风险或出血风险较高。氯吡格雷增加各组患者小出血风险，但仅轻度增加大出血和致命性出血风险，并且在低eGFR人群未表现为更严重。各组患者年龄组成：低eGFR：69±9.9；中eGFR：64±10.3；高eGFR：59.16±11.1（P<0.0001）低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)根据eGFR分层：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min26%32%400.16.04.14第14页/共52页PLATO研究：

氯吡格雷发生肾脏不良反应风险低于替格瑞洛P<0.001P<0.001NEnglJMed.2009;361:1045–1057.7%15%11%9%PLATO研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。主要安全终点：总体PLATO定义的主要出血，指首次发生的任何主要出血事件。研究表明，替格瑞洛降低ACS患者缺血事件发生率，不增加总体大出血风险；但发生肾脏不良反应（血清尿酸，肌酐升高）的风险显著高于氯吡格雷。一年比较基线增加（%）400.16.04.15第15页/共52页对eGFR<30mL/min患者，

氯吡格雷发生大出血和肾衰风险低于替格瑞洛NNH=35NNH=12NNH=15ClinCardiol.2012;35(11):647-648.NNH（numberneededtoharm）：增加1例不良事件所需干预的患者数事件发生率（%）23.4%26.5%11.3%19%5.4%13.6%（n=117）（n=144）PLATO研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。主要安全终点：总体PLATO定义的主要出血，指首次发生的任何主要出血事件。400.16.04.16第16页/共52页老年ACS患者合并脑血管疾病比例高12.3-19.4%老年ACS患者合并脑血管疾病400.16.04.17解放军医学院学报,2013,34:28-31.Heart,2008,94:554-560.第17页/共52页PLATO研究：

替格瑞洛对有脑血管病史的ACS患者有净危害Stroke.2012;43(12):3409-3410.PLATO研究有脑血管病史*的ACS患者中：替格瑞洛再发卒中/TIA风险是氯吡格雷的2倍以上；替格瑞洛主要或危及生命颅内出血风险是氯吡格雷的2倍，致死性颅内出血风险是10倍，院外发生的颅内出血风险增高73%。*包含脑血管疾病、颈动脉病、椎基底动脉病主要或危及生命颅内出血致死性颅内出血院外颅内出血事件卒中/TIAP=0.05P=0.02P=0.19P=0.24患者比例（%）400.16.04.18第18页/共52页TRITON-TIMI38研究:

普拉格雷对卒中患者不利，高龄患者未获益否是0.512卒中/TIA病史年龄≥75岁,体重<60Kg,或有卒中/TIA史危险(%)+54-16+7-20危险比Pint=0.006Pint=0.006普拉格雷更优氯吡格雷更优*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点NEJM2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38一项多随机双盲、双模拟、平行对照试验，共纳入13,608例拟行PCI的ACS患者。研究比较了普拉格雷和氯吡格雷的疗效和安全性。主要疗效终点包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中。安全性终点为大出血。亚组分析显示，年龄75岁以上患者受普拉格雷治疗未获益(HR:0.99,95%CI0.81-1.21;P=0.92)。400.16.04.19年龄<75岁,体重≥60Kg,无卒中/TIA史第19页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识:

老年ACS患者抗血小板需考虑脑血管疾病史普拉格雷慎用于75岁以上老年ACS，禁用于有卒中和TIA史的患者(IIIB)替格瑞洛禁用于ICH史患者EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.20第20页/共52页老年ACS患者合并气道慢性疾病比例高近1/4(24.1%)老年ACS患者合并气道慢性疾病中国中西医结合杂志;2012，30(2):117-119.400.16.04.21第21页/共52页PLATO研究：替格瑞洛增加呼吸困难发生风险NEnglJMed.2009;361:1045-57.呼吸因难发生率(%)PLATO研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。主要安全终点：总体PLATO定义的主要出血，指首次发生的任何主要出血事件。P<0.001400.16.04.22第22页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识:

老年ACS患者抗血小板需考虑呼吸道疾病EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.替格瑞洛会引起呼吸困难，需慎用于COPD和哮喘患者400.16.04.23第23页/共52页老年ACS患者合并房颤比例高2014年AHA/ACC/HRS房颤指南：ACS患者中合并房颤者比例达10%-28%JanuaryCT,etal.JACC.2014;64(21):e1-76.中国实用内科杂志,2012;32(4):260-271.2011年老年人心房颤动诊治中国专家建议：年龄65岁及以上人群患病率约为7.2%，80岁及以上者达到5.0～15.0%400.16.04.24第24页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识：

关于口服抗凝药的推荐(华法林)老年不是维生素K拮抗剂(如华法林)的禁忌症，但需要调整至较低剂量，同时更加严格地监测INR水平。EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.25第25页/共52页WOEST研究：OAC+氯吡格雷治疗减少出血风险，且预防缺血风险不劣于三联治疗组（平均年龄70.9）出血事件积发生率（%）三联疗法组

二联疗法组RRR=64%

Lancet.2013;381(9872):1107-15.WOEST研究为国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究(N=573)，该研究系首个探讨接受OAC治疗并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的随机对照试验，比较了二联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日）与三联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA80mg/日）的疗效和安全性。主要终点：所有出血事件(TIMI标准)；次要终点：复合缺血事件(死亡、MI、卒中、TVR及ST)各单项的出血、缺血事件RRR=64%RRR=64%缺血事件累积发生率（%）三联疗法组

二联疗法组400.16.04.26第26页/共52页房颤患者的抗栓实践：

合并ACS需三联抗栓时建议首选氯吡格雷JACC.2015;65(13):1340-1360.对于需要三联抗栓(抗凝+抗血小板)治疗的患者，当与口服抗凝药联合时，低剂量阿司匹林加氯吡格雷优于新型抗血小板药物；初始治疗（1-6个月）后，可考虑给与一种抗血小板药物(氯吡格雷或阿司匹林)和抗凝药。400.16.04.27第27页/共52页老年ACS患者常合并使用多种药物，

需注意与抗血小板药物间相互作用第28页/共52页CPACS-1研究:ACS患者70%服用β-受体阻滞剂Heart,2008,94:554-560.AmHeartJ,2009,157:509-516.CPACS研究，“中国急性冠状动脉综合征临床路径(ClinicalPathwaysforAcuteCoronarySyndromesinChina)”研究，由中华医学会心血管病学分会与澳大利亚悉尼大学乔治中心合作进行，该研究组织了全国18个省(市)、51家医院(其中80％为三级医院，20％为二级医院)参加，于2004年9月至2005年5月进行了第一期研究，前瞻性地调查了2973例ACS患者的诊断、危险分层及处理的现状。400.16.04.29第29页/共52页β受体阻滞剂与心动过缓发生风险β受体阻滞剂常见心血管系统不良反应有低血压、心动过缓β受体阻滞剂禁用于II度或III度房室传导阻滞以及有临床意义的心动过缓临床关注?倍他乐克药物说明书.400.16.04.30第30页/共52页PLATO研究:替格瑞洛增加心动过缓/晕厥的发生趋势，在ACS急性期发生室性间歇>=3秒的比例上升NEnglJMed.2009;361:1045–1057.PLATO研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基础上，随机分为两组：替格瑞洛组（n=9333）给予负荷剂量后给予替格瑞洛维持剂量，一天两次；氯吡格雷组：给予负荷剂量后给予氯吡格雷维持剂量，一天一次。主要终点：心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中。主要安全终点：总体PLATO定义的主要出血，指首次发生的任何主要出血事件。400.16.04.31第31页/共52页老年ACS患者常接受他汀类药物治疗临床心血管杂志,2015;31(6):623-626.Heart,2008,94:554-560.AmHeartJ,2009,157:509-516.CPACS-1研究:80.4%的ACS患者服用他汀他汀类通过CYP450（CYP3A4）代谢，替格瑞洛是CYP3A4抑制剂，合用可增加肌病和横纹肌溶解风险替格瑞洛增加阿托伐他汀和辛伐他汀的AUC和Cmax不推荐替格瑞洛与40mg以上的阿托伐他汀联用400.16.04.32第32页/共52页新型P2Y12受体拮抗剂与CCB相互作用地尔硫卓使替格瑞洛AUC和Cmax分别增加174%和69%，可能增加其出血风险CCB可能引起心动过缓需关注替格瑞洛与CCB联用在老年患者的潜在风险临床心血管杂志,2015;31(6):623-626.400.16.04.33第33页/共52页老年ACS患者出血风险高，

需警惕抗血小板治疗的出血性不良事件第34页/共52页出血是ACS患者1年死亡风险的独立危险因素纳入ISAR-REACT/SWEET/SMART-2/REACT-2四项研究共4834例ACS患者进行荟萃分析，采用TIMI出血事件定义。多因素回归分析提示30天出血并发症是1年死亡率的独立预测因素，HR为2.96。对术后30天内发生出血并发症的患者随访1年，合并出血的ACS患者其死亡率明显高于无出血者（14.1%vs3.3%）。JAmCollCardiol.2008;51(7):690-7.400.16.04.35第35页/共52页PLATO研究全人群分析:替格瑞洛疗效获肯定，但非GABA相关出血风险升高NEnglJMed.2009;361:1045-57.致命性颅内出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.03)RRI=19%非CABG相关

PLATO大出血非CABG相关

TIMI大出血颅内出血(P=0.03)RRI=25%(P=0.06)RRI=87%出血率(％)RRR=16%0601201802403003601211109876543210139.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor：随机化时间(天)累积发生率(％)PLATO研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，共纳入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比较了替格瑞洛和氯吡格雷在预防心血管事件发生方面的疗效。研究的主要疗效终点为第12个月时，由心血管死亡、心肌梗死或脑卒中组成的心血管事件累计发生率；安全性终点为大出血总发生率。替格瑞洛显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险16%替格瑞洛总体出血风险与氯吡格雷相当，但增加非CABG相关大出血风险,并增加致命性颅内出血风险RRR,相对危险度降低率,relativeriskreduction;RRI,相对危险度增加率,relativeriskincrease。400.16.04.36第36页/共52页TRITON-TIMI38研究:普拉格雷抗血小板疗效增强，但增加出血风险

0510150306090180270360450普拉格雷氯吡格雷天终点事件(%)12.19.9普拉格雷氯吡格雷1.82.4CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血风险

非CABG相关出血HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03↓138事件↑35事件NNT=46NNH=167NEJM2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38一项多随机双盲、双模拟、平行对照试验，共纳入13,608例拟行PCI的ACS患者。研究比较了普拉格雷和氯吡格雷的疗效和安全性。主要疗效终点包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中。安全性终点为大出血。400.16.04.37第37页/共52页普拉格雷的大/小出血发生率较氯吡格雷更高

(平均年龄62岁)GUSTO标准TIMI标准P=0.87P=0.27P=0.06P=0.88P=0.99P=0.39P=0.02NEnglJMed.2012;367(14):1297-309.400.16.04.38第38页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识老年ACS患者出血风险较高者，相较替格瑞洛和普拉格雷，优先推荐氯吡格雷。EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.39第39页/共52页老年ACS患者的抗凝治疗亦需关注安全性第40页/共52页普通肝素(UFH)与低分子肝素(LMWHs)普通肝素不经肾脏排泄，可用于肾功能不全患者EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.41第41页/共52页ExTRACT-TIMI25研究：依诺肝素与UFH相比减少复合终点，且不增加75岁以上患者出血风险JThrombThrombolysis(2009)27:1–10。ExTRACT-TIMI25研究：一项多中心、随机、双盲实验研究，纳入从2002年10月至2005年10月,48个国家的20506例准备接受溶栓治疗的STEMI患者，比较依诺肝素与普通肝素作为STEMI患者溶栓辅助治疗的疗效。研究的一级有效性终点是30天内死亡或复发性非致死性心肌梗死。依诺肝素组患者根据患者年龄和肾功能调整剂量。其中2532例年龄大于75岁患者中，大出血的发生率在依诺肝素组和UFH组分别为3.3%和2.9%(RR1.15;95%CI:0.74–1.78;P=0.53)

主要终点事件发生率（%）17%400.16.04.42第42页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识普通肝素(UFH)仍是老年患者抗凝治疗的选择之一，并且可用于严重肾功能不全者.依诺肝素在75岁以上老年患者减量到0.75mg/kg。EurHeartJ.2015Dec7;36(46):3238-49.400.16.04.43第43页/共52页OASIS-5研究：ACS患者磺达肝癸钠与LMWHs疗效相当，但减少大出血风险NEnglJMed2006;354:1464-76.OASIS－5研究是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，入选了来自41个国家576个中心的20，000例ACS患者。目的是评价磺达肝癸钠与依诺肝素相比治疗ACS的有效性和安全性。主要研究终点为死亡、心梗或难治性缺血；另外观察了主要出血。亚组分析包括老年人群结果一致。

主要终点事件发生风险主要出血事件400.16.04.44第44页/共52页OASIS-6研究：磺达肝癸钠降低STEMI患者的死亡率和再梗死率，且不增加出血风险JAMA2006;295:1519–1530.OASIS-6是一项随机、双盲试验。入选12092例STEMI患者来自41个国家的447家医院(2003年9月至2006年1月)。评价磺达肝癸钠对STEMI患者的作用。将早期使用磺达肝癸钠并连续给药8天与常规治疗(无普通肝素[unfrectionatedheparin，UFH]使用指征者给予安慰剂[第1亚组]或者在使用普通肝素48小时后再给安慰剂8天[第2亚组])进行比较。主要研究终点为：30天死亡或再梗死复合事件。400.16.04.4530天心肌梗死或死亡30天严重出血第45页/共52页2015ESC老年抗栓专家共识推荐磺达肝癸钠用于NSTE-ACS和未接受直接PCI的STEMI患者。禁用于严重肾功能受损(CrCl<20ml/min)的患