改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节专家讲座

改进血流动力学-

缺血性卒中治疗被忽略步骤

半暗区梗塞区改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第1页目录脑卒中流行病学与危害血流动力学卒中——被遗忘角落前列腺素在脑卒中治疗中循证依据改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第2页脑卒中危害全球，中国为最高发地域LancetNeurol.;8(4):345-54.中国是脑卒中最高发地域之一死亡率：深红色：151-251/100000不一样颜色地域卒中死亡率不一样改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第3页我国卒中流行病学现实状况发病率：120～180/10万人口每年新发病例：＞200万死亡率：80～130/10万人口每年死亡病例：＞150万患病率：400～700/10万人口全国脑卒中存活者：600～700万WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.中国心血管年报改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第4页脑卒中是我国居民第一位死亡原因

脑血管病是我国第一位死亡原因，占22.45%，

恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心脏病、损伤和中毒依此位居第二至第五位，前五位死亡原因累计占死亡总数85%。陈竺.《全国第三次死因回顾抽样调查汇报》,中国协和医科大学出版社,.第三次居民死亡原因抽样调查:损伤和中毒心脏病恶性肿瘤脑血管病呼吸系统疾病22.45%22.32%40%改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第5页卒中带来沉重经济负担6医院/家庭护理家庭护理用具/其它医疗耐用具医师/其它保健教授费用治疗药品丧失劳动力/死亡丧失劳动力/发病间接负担直接负担48%28%11%6%5%2%$$AmericanHeartAssociation.HeartandStrokeStatisticalUpdate.Dallas,Texas.GoldsteinLB,etal.Stroke;32:280–99.改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第6页rt-PA是最有效治疗药品改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第7页目录脑卒中流行病学与危害血流动力学——被遗忘角落前列腺素在脑卒中治疗中循证依据改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第8页从脑卒中发病机制谈起……改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第9页缺血性卒中发病机制

半暗区梗塞区恢复血流侧枝开放神经×保护溶栓、抗栓改进微循环改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第10页抗栓治疗已得到广泛重视血管再通，恢复缺血脑组织灌注

改进脑循环溶栓

抗栓t-PA抗凝抗血小板改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第11页1980-19891990-19992000-20042005-20092010多部指南共识对其治疗有了对应规范WHO1989年制订预防、诊疗和治疗提议1994年美国心脏病学会出版《脑血管病治疗指南》近年出台多部指南共识对脑卒中抗栓治疗都有对应规范:改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第12页血流动力学：依然是被遗忘角落缺血性卒中一个，由低灌注引发，而非血栓或局部血管病变低灌注引发缺血性卒中治疗因为研究太少而停滞不前LancetNeurol;9:1008–17改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第13页近年学术界重新热议血流动力学卒中December31,1936LouisCaplan教授：

低灌注是脑卒中发作主要原因！CerebrovascDis;21:145–153改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第14页血流动力学卒中病理生理LancetNeurol;9:1008–17血流动力学卒中颈动脉闭塞椎动脉闭塞低血压贫血引发血流动力学卒中原因有好几个，可能单独存在，也可能同时作用。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第15页常见形式——分水岭梗死（CWI）分水岭梗死又称边缘带梗死，是指相邻两条/三条动脉供血区边缘带不足缺血造成梗死,主要发生在半球表浅部位。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第16页改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第17页当前治疗方案并无法满足临床需求当前实施治疗方案：非手术治疗抗栓：主动控制高血脂、糖尿病控制血压卧床休息（bedrest）手术治疗颅外-颅内动脉旁路术其它血运重建手术LancetNeurol;9:1008–17改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第18页理想治疗方案：恢复血流+改进微循环改善循环改善血流动力学血管保护阻止动脉硬化神经保护保护认知功能等短期获益长久获益改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第19页目录脑卒中流行病学与危害血流动力学卒中——被遗忘角落前列腺素类药品在卒中治疗中循证依据改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第20页贝格斯特隆SuneK.Bergström萨米埃尔松BengtI.Samuelsson万恩JohnR.Vane

前列地尔是人体本身分泌生理活性极强物质。瑞典科学家Bergstrom等对前列地尔进行了分离和结构确定。发觉其含有非常独特和广泛药理作用。1982年三位科学家取得了诺贝尔奖前列地尔改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第21页凯时结构载体：脂微球COOHOOH所载药物：前列地尔0.2µmOH改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第22页脂微球与红细胞体积比:1/2800改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第23页正常情况下，脂微球沿血管壁边缘流动，血管内壁光滑，血管内皮细胞排列致密，细胞间隙小，脂微球极难附着或沉积。正常血管放大图正常血管壁放大图独特病变血管靶向聚集能力改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第24页动物实验A.动脉硬化大鼠血管壁B.正常大鼠血管壁改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第25页在人体靶向聚集部位静脉内给99mTc标识脂微球，用γ-摄像机研究脂微球分布对慢性动脉硬化（ASO）患者给99mTc标识脂微球时可见99mTc标识脂微球聚集。普通多从动脉硬化严重主动脉开始，到腹主动脉、髂总动脉、股动脉，甚至小腿动脉一部分。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第26页独特病变血管靶向聚集能力Y.Mizushima,T.Hamano,et.DistributionofLipidMicrospheresIncorporatingProstaglandinE1toVascularLesions.ProstaglandinsLeukotricnesandEssentialFattyAcids(1990)41.269-272改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第27页药理作用概括1、扩张血管2、抑制血小板聚集3、改进红细胞变形4、抑制氧自由基5、膜稳定与保护6、保护血管内皮细胞改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第28页药理作用一靶向扩张病变微血管PGE1与血管平滑肌膜PGE1受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量、活性增加，造成血管平滑肌细胞内钙离子水平降低，从而使血管扩张。血浆内cAMP浓度增加抑制了环氧酶和血栓素A2（TXA2）合成酶活性，从而降低了TXA2合成，使血管扩张PGE1抑制了神经末梢释放去甲肾上腺素，而使血管扩张改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第29页药理作用二抑制血小板聚集CarlsonLA;IrionE;OroLEffectofinfusionofprostaglandinE,ontheaggregationofbloogplateletinmanLifeSci7,85-90/1968改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第30页药理作用三促进红细胞变形凯时促进红细胞变形，使部分僵硬红细胞易于经过毛细血管，有效改进了微循环障碍。Theeffectofintra-arterialandintravenousprostaglandinE1inamodelofischaemiainhealthyvolunteers.(SpringerVerlagBerlin1986)49-53改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第31页药理作用四抑制氧自由基凯时能抑制PMN活化与迁徙，抑制“呼吸爆裂”，增加SOD及CAT含量，降低LPO及ET，预防组织细胞缺血—再灌注损伤HeckerG;NeyP;SchrorKCytotoxicenzymereleaseandoxygen改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第32页药理作用五膜稳定和保护1、抗脂质过氧化：降低MDA水平，提升还原型谷光甘肽含量。2、改进细胞膜流动性。3、升高细胞内cAMP：cAMP可抑制磷酸脂酶A2活性，从而稳定质膜，预防细胞坏死。SchrorK;HeckerGPotentinhibitionofsuperoxideaniongenerationbyPGE1andanalogueOP-1206inhumanPMN’s-unrelatedtoitsantiplateletPGI2-likeactivityVASA(suppl)17,11-6/1987改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第33页药理作用六保护血管内皮细胞1、使用凯时后外周血循环脱落内皮细胞（CEC)数量显著降低。2、血浆内皮素（ET）显著降低。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第34页PGE1是改进微循环主要因子扩张微小动脉和毛细血管，改进脑微循环血流1抑制活性氧，预防组织细胞缺血再灌注损伤2抑制炎症反应（抑制中性粒细胞激活及黏附分子表示等）3抑制血小板聚集，抗血栓作用4增加红细胞变形能力，改进微循环51、CarlsonLA．Lancet，1983，1：155—159.2、TamuraDY,MooreEE,PartrickDA,etShock,1998,9:171-176.3、HafezT,etal.JSurgRes.,138:88-99.4、KogaT,etal.ActaAnaesthesiolScand.,46:987-93.5、MiyabeM,etal.ActaAnaesthesiolScand，45(10)：1271一1275.改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第35页凯时可有效改进脑微循环JOculpharmacolTher,,17(23):15-22.P<0.05猫动物试验显示：凯时组视神经脑血流显著增加了61%-49%，而对血压无影响。提醒凯时可靶向改进脑病变血管微循环血流。视神经脑血流平均血压改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第36页EffectofProstaglandinE1onCerebralBloodFlowinPatientswithChronicCerebralInfarctionYuichiKomaba,ShinKitamuraandAkiroTerashiInternalMedicineVol.37,No.10(October1998)841FromtheSecondDepartmentofInternalMedicine,NipponMedicalSchool,Tokyo前列地尔对慢性脑梗塞患者脑血流量影响前瞻性试验改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第37页研究方法Methods

研究入选慢性脑梗塞患者。应用ECT扫描患者局部脑血流，前后对比，进行评定。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第38页ResultsFigure2.ChangesinrCBFincase2.Top,beforeadministrationofPGE1;Bottom,afterPGE1administration.IntravenousadministrationofPGE1increasedrCBFofallregionswithoutproducingtheintracerebralstealphenomenon.改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第39页Results结果：应用前列地尔后，各脑缺血部位，包含额叶、颞叶、顶叶、枕叶、丘脑、纹状体、脑干、小脑等脑血流量显著增加，含有显著统计学意义，且部分患者主观症状显著改进。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第40页Conclusions

PGE1increasestheCBFofpatientswithchroniccerebralinfarctionwithoutcausingtheintracerebralstealphenomenon.

EffectofProstaglandinE1onCerebralBloodFlowinPatientswithChronicCerebralInfarction——《InternalMedicine》Vol.37,No.10(October1998)841

YuichiKomaba,ShinKitamuraandAkiroTerashi，FromtheSecondDepartmentofInternalMedicine,NipponMedicalSchool,Tokyo.前列地尔能够增加脑梗塞部位血流，改进脑血循环。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第41页凯时可显著改进血流动力学易玉新，等.中日友好医院学报，,18(1):20-22.急性缺血性卒中将71例老年急性脑梗塞患者随机分为凯时治疗组和维脑路通对照组，结果显示凯时可显著改进大脑中动脉血流速度，是治疗老年脑梗塞安全有效药品。对照组凯时组改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第42页凯时改进缺血性卒中患者神经功效缺损凯时改进NIHSS评分凯时改进MESSS评分凯时改进神经功效缺损评分周伟君.上海医学，,30(2):94-96.檀国军，等.河北医科大学学报，,27(5):389-390.李保华.中国实用神经疾病杂志，,10(5):16-17.*：与对照组相比，p<0.05；**：与对照组相比，p<0.01**NIHSS—美国国立卫生研究院卒中量表MESSS—改良爱丁堡-斯堪那维亚评分改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第43页凯时显著提升日常生活能力周伟君.上海医学，,30(2):94-96.N=115对照组将l15例急性缺血性卒中患者分为凯时组(61例)和对照组(54例)，发觉凯时可显著改进患者生活能力。改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第44页贝前列素钠

——全球首个口服PGI2衍生物选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，预防血栓形成抗平滑肌细胞增殖改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第45页前列环素阻止卒中微血管紊乱将15只猫分成对照组（第1组，n=8）和治疗组（第2组，n=7），建立大脑中动脉梗塞模型，治疗组予前列环素。结果发觉，前列环素可有效阻止急性缺血性中风微血管紊乱。对照组治疗组KTanaka,etal.Stroke1988,19:1267-1274改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第46页凯那有效扩张脑血管Br.J.Pharmac.1986;89,703-711改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第47页凯那改进软脑膜血管血流动力学数据Stroke.1988Oct;19(10):1267-74.微聚体外观（秒）内皮粘附（秒）血流淤滞再通后完全恢复数量平均±SEM数量平均±SEM数量平均±SEM软脑膜动脉对照组（n=8）7121.2±32.28353.2±64.719000凯那组（n=7）70.4±0.1*0—0—7软脑膜静脉对照组（n=8）873.9±17.48117.9±21.86786.7±228.70凯那组（n=7）70.5+0.1*3*493.3±97.50t—4改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第48页凯那神经保护作用用药神经病理学评分平均n0123对照组43061.6713凯那组（1μg/kg）81131.0013凯那组（10μg/kg）81051.1414凯那组（100μg/kg）111020.5014MolChemNeuropathol.

1994Oct-Dec;23(2-3):137-43.对60只雄性蒙古沙鼠研究发觉：改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第49页凯那预处理可降低神经功效缺损评分将小鼠随机分为抚慰剂（n=8）、凯那低剂量（50μg/kg，n=6）、凯那高剂量（100μg/kg，n=11）三组，于短暂脑缺血前分别给予预处理，脑缺血4天后，凯那组神经功效缺损评分（NDS）显著低于抚慰剂组，且高剂量组显著优于低剂量组，显示缺血前给予凯那含有良好神经保护作用。SALEEMS,etal.Neuroscience170()317–323.神经功效缺损评分抚慰剂凯那凯那

50μg/kg100μg/kg*P<0.05，**P<0.01，与抚慰剂组比较改善血流动力学缺血性卒中治疗被忽视的环节第50页凯那预处理可降低梗死灶体积将小鼠随机分为抚慰剂（n=8）、凯那低剂量（50μg/kg，n=6）、凯那高剂量（100μg/kg，n=11）三组，于短暂脑缺血前分别给予预处理，缺血再灌注后4天，脑梗塞死体积显著小于抚慰剂组，显示缺血前给予凯那含有良好神经保护作用。抚慰剂凯那凯那