糖皮质激素在肾病中的应用

糖皮质激素在肾病中的应用第1页，共72页，2023年，2月20日，星期日

1936年美国普强公司推出其第一个临床可使用的肾上腺皮质提出物20世纪50年代将激素应用于临床。激素的使用和研究至今已有80多年的历史。

前言第2页，共72页，2023年，2月20日，星期日肾上腺皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）－球状带去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等在体内有较强的排钾潴钠作用糖皮质激素（glucocorticoids）－束状带氢化可的松（hydrocortisone）等受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素（sexhormone）－网状带分泌雄激素第3页，共72页，2023年，2月20日，星期日胆固醇

裂解酶和羟化酶

孕烯醇酮

孕酮

皮质酮

醛固酮

17α-羟孕烯醇酮17α-羟孕酮

11-脱氧皮质醇

皮质醇

脱氢异雄酮

雄烯二酮

雌酮

雄烷二醇

睾酮

雌二醇肾上腺皮质激素合成的主要步骤第4页，共72页，2023年，2月20日，星期日肾上腺皮质激素通常所指的肾上腺皮质激素为：糖、盐皮质激素不包括性激素临床常用的肾上腺皮质激素：糖皮质激素第5页，共72页，2023年，2月20日，星期日

短效（<12h）：

可的松、氢化可的松

中效（12-36h）：强的松、强的松龙、甲泼尼龙

长效（>48h）：

地塞米松、倍他米松

根据对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）抑制时间：第6页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素受体亲和力抗炎强度等效剂量氢化考的松100120强的松545强的松龙22045甲泼尼龙119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75第7页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素潴钠和排钾作用的比较糖皮质激素盐皮质激素活性氢化考的松2强的松2强的松龙1甲泼尼龙0倍他米松0地塞米松0潴钠

高血压水肿心衰排钾

肌无力代谢性碱中毒第8页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素对HPA轴的抑制皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(d)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲泼尼龙51.25–1.50倍他米松503.25地塞米松502.75第9页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的蛋白结合作用糖皮质激素 转运蛋白 白蛋白氢化可的松

100 100强的松 6 68强的松龙 58 61甲泼尼龙 <1 74去炎松<1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100第10页，共72页，2023年，2月20日，星期日皮质醇波动曲线中效激素生物半衰期12-36h长效激素生物半衰期36-54h第11页，共72页，2023年，2月20日，星期日甲泼尼龙对HPA轴的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常中效激素：甲泼尼龙第12页，共72页，2023年，2月20日，星期日长效激素：地塞米松等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久正是由于它的抑制作用，使之成为抑制试验所首选的药物第13页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的剂量范围分类剂量GR占有率小剂量强的松：<

0.15mg/kg或<7.5mg/d

50%中剂量强的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/d50~100%大剂量强的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/d100%超大剂量强的松：>2mg/kg或>100mg/d100%冲击量强的松：>250mg/d甲泼尼龙：15～30mg/kg或<

1000mg/d100%第14页，共72页，2023年，2月20日，星期日

达峰时间

起效时间组织检测受体 (m)(h) 到时间(m)结合率

甲泼尼龙151-2<201190(琥珀酸)氢化可的松60(醋酸盐)>6 120地塞米松60(磷酸盐)180 540 480(醋酸盐)第15页，共72页，2023年，2月20日，星期日影响糖皮质激素作用和使用的主要因素体外的抗炎强度受体的亲和力蛋白的游离度对HPA轴的抑制强度制剂的形式第16页，共72页，2023年，2月20日，星期日冲击疗法口服疗法冲击治疗可以迅速提升血中的药物浓度第17页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素作用途径

经典基因组效应经典非基因组效应非经典非基因组效应第18页，共72页，2023年，2月20日，星期日经典基因组效应（基因效应）

核受体依赖（α受体）直接转录调控－GRE间接转录调控－NF-kB，AP-1转录后水平调控主要通过受体起作用，小剂量即有效（强的松剂量10-12分子数/L），当达到250mg/d时，受体即饱和，增加剂量不会增加作用起效慢，数小时－数天第19页，共72页，2023年，2月20日，星期日经典非基因组效应

（非基因的生化效应）

主要通过膜受体起作用，较大激素剂量下才可产生作用（强的松剂量＞10-9分子数/L而＜10-6分子数/L），当达到30～250mg/d时受体即饱和，增加剂量不会增加作用受体功能不全和功能低下时第20页，共72页，2023年，2月20日，星期日非经典非基因组效应

（非基因的受体介导效应）

非核受体依赖，通过类固醇选择性膜受体介导产生作用（强的松剂量10-4分子数/L）大剂量起效（强的松>200mg/d）起效快，数秒至数分钟冲击治疗的可能机制第21页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素作用机制的新进展受体介导的基因转录调控作用GC-GR复合物与激素应答基因反应区的皮质激素反映元件(GRE)结合而参与调控↓受体介导的间接基因机制GC-GR复合物和转录因子如NF-KB相互作用抑制炎性基因表达而间接调控↓受体介导的非基因作用GC与GR结合可能启动一系列细胞内抗炎信号传导过程发生级联反应

↓第22页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的结构O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲强龙O269OOHC=OCH2OH强的松OHOOHC=OCH2OH氢化可的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CHF16第23页，共72页，2023年，2月20日，星期日C1=C2双键结构：糖皮质激素作用

盐皮质激素作用加强抗炎活性C6甲基化：亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化：抗炎活性对HPA轴的抑制肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FC11位羟基化：

才具有抗炎作用

若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效CH3第24页，共72页，2023年，2月20日，星期日甲泼尼龙的分子结构特点及优势HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化

－迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担第25页，共72页，2023年，2月20日，星期日不同的糖皮质激素对抗炎作用来说是必须的增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性盐皮质激素的活性被完全抑制同时增加疗效和副作用第26页，共72页，2023年，2月20日，星期日肾脏病对糖皮质激素药代动力学的影响

肾功能衰竭：

强的松龙的清除率降低，半衰期延长，且半衰期的延长与血肌酐浓度相关；

血液透析：在5小时的血透治疗中，强的松龙丢失为7-17.5%；

甲泼尼龙丢失<10%。第27页，共72页，2023年，2月20日，星期日性别和年龄对糖皮质激素药代动力学的影响

性别：—甲泼尼龙的清除率：女性>男性—强的松龙的清除率：女性<男性

年龄：在老年患者—甲泼尼龙的清除率减少为66%，半衰期增加至130%（年龄：69～82岁）—强的松龙的清除率减少为62%（年龄：65～89岁）第28页，共72页，2023年，2月20日，星期日

强的松口服后，经肝内代谢而转变为强的松龙发挥药理作用，故肝功能不全的患者，不应使用强的松，而应使用强的松龙。糖皮质激素机制可能是通过抑制炎症反应，抑制免疫反应，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿消除蛋白尿的疗效。糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割。在肾科临床中常见的免疫复合物型肾炎、SLE、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，其糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。第29页，共72页，2023年，2月20日，星期日

1998年Frank

Buttgereit

提出假说阐述：大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：

大量的糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度阻断免疫细胞的活化和功能的维持。

这种假说已为许多后续研究所证实第30页，共72页，2023年，2月20日，星期日H:激素R:受体GP:G蛋白AC:腺苷酸环化酶PDE:磷酸二酯酶PKr:双链RNA依赖性蛋白激酶PKc:蛋白激酶催化亚单位ATP:三磷酸腺苷cAMP:环磷酸腺苷第31页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的治疗作用抗炎作用免疫抑制作用抗休克作用抗毒素作用其他作用第32页，共72页，2023年，2月20日，星期日

稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症反应抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞移行至炎症区

炎症浸润增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出抗炎作用第33页，共72页，2023年，2月20日，星期日

但必须注意的是，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。第34页，共72页，2023年，2月20日，星期日免疫抑制作用

抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理破坏淋巴细胞干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应第35页，共72页，2023年，2月20日，星期日

动物实验表明，小剂量激素主要抑制细胞免疫；大剂量激素可干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表达。第36页，共72页，2023年，2月20日，星期日抗休克作用

扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成提高机体对细菌内毒素的耐受力第37页，共72页，2023年，2月20日，星期日

超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。第38页，共72页，2023年，2月20日，星期日抗毒素作用稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降低体温调节中枢对致热原的敏感性

与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所致的一系列病理变化第39页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断。第40页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的副作用青光眼白内障骨质疏松第41页，共72页，2023年，2月20日，星期日第42页，共72页，2023年，2月20日，星期日第43页，共72页，2023年，2月20日，星期日第44页，共72页，2023年，2月20日，星期日第45页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素的分类和特性比较药物等效剂量(mg)作用持续时间(h)血浆半衰期(m)受体亲和力盐皮质激素作用糖皮质激素作用抗炎强度HPA抑制强度时间(d)短效可的松258-123010.80.80.811.25-1.50氢化可的松208-129010011111.25-1.50中效强的松512-366050.84441.25-1.50强的松龙512-362002200.84441.25-1.50甲泼尼龙412-3618011900.55551.25-1.50长效地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25第46页，共72页，2023年，2月20日，星期日禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症现正患严重精神病和癫痫（非AID所至）活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术角膜溃疡（非AID所至）抗菌药不能控制的感染如全身性霉菌感染糖尿病严重高血压结核精神病史

银屑病第47页，共72页，2023年，2月20日，星期日使用糖皮质激素应注意以下事项

(1)患者尤其是老年患者在服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生。

(2)服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病。

(3)糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午4时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。第48页，共72页，2023年，2月20日，星期日

(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生。

(5)为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物。第49页，共72页，2023年，2月20日，星期日服药方法

长期以来，我们遵循“三要”的给药原则，即起始剂量要足，减药要慢，维持时间要长。第50页，共72页，2023年，2月20日，星期日

首选药物强的松为2mg/kg·d作为起始量，最大剂量每天不超过60mg，服用8周，必要时可适当延长，给药时间应定在早晨8时和下午4时这是国际上多数肾脏病专家的意见，原因是这样才符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素的不良反应。起始量要足第51页，共72页，2023年，2月20日，星期日通常大剂量激素使用8周后，必须减量，每周减量为原先每日剂量的5～10%，当剂量减至20mg/d左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将2日的药量相加，改为隔日凌晨顿服，目的是减轻激素的不良反应。减药要慢第52页，共72页，2023年，2月20日，星期日

最后以最小有效剂量（5mg）作为维持量再服0.5～1年或更长，在持续治疗阶段也常采用隔日凌晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同。临床上根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可将其分为激素敏感型（用药8周以内尿蛋白转阴）、激素依赖型（激素减药到一定剂量即复发）和激素抵抗型（激素治疗无效）三类。有些患者虽对激素敏感，但短期内（＜6个月）即表现为激素依赖型，这些病例的治疗时间应更长一些，小剂量持续治疗应维持6个月，维持量持续治疗应维持12个月，且加用细胞毒性药物常能减少复发。维持时间要长第53页，共72页，2023年，2月20日，星期日停药反应

疾病本身状况恶化

因病人对糖皮质激素产生了依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快而使原发病复发或恶化，常需加大剂量并联用其它免疫抑制剂再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量。第54页，共72页，2023年，2月20日，星期日

厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。撤药综合征第55页，共72页，2023年，2月20日，星期日肾上腺轴的抑制致肾上腺危象

如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。第56页，共72页，2023年，2月20日，星期日视为未被抑制的情况糖皮质激素使用少于2周；任意长的时间内每天接受小于0.1mg/kg的强的松或相当剂量的其他糖皮质激素治疗，非睡前单一剂量用药；慢性隔日交替糖皮质激素疗法很少抑制HPA的功能。

肾上腺轴被抑制与否的判断第57页，共72页，2023年，2月20日，星期日任何人接受每日20mg以上的强的松2周以上任何病人在治疗中出现库欣综合征临床表现视为被抑制的情况第58页，共72页，2023年，2月20日，星期日HPA恢复过程下丘脑分泌CRF恢复垂体ACTH分泌正常基础皮质醇产生恢复应激情况下皮质醇分泌功能恢复整个过程约需6~9个月第59页，共72页，2023年，2月20日，星期日第60页，共72页，2023年，2月20日，星期日糖皮质激素在肾脏疾病治疗中的应用临床中不少常见肾脏疾病均属免疫反应介导的炎症性疾病，因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用。第61页，共72页，2023年，2月20日，星期日

疗程

疗程为6个月为中疗程，多适用于初治患者或激素治疗4周内尿蛋白转阴者；疗程为9个月为长疗程，多适用于复发者或激素治疗4～8周内尿蛋白转阴者。第62页，共72页，2023年，2月20日，星期日

剂量

1、诱导缓解阶段：

足量泼尼松1.5～2mg/kg/d（按身高的标准体重），最大剂量60mg/d，分次口服，尿蛋白转阴后巩固2周。一般足量不少于4周，最长8周。第63页，共72页，2023年，2月20日，星期日4周尿蛋白转阴巩固2周渐减量1w

5w7wUsePre

UP-继用

Pre开始减大于2周小于4周巩固2周渐减量UsePre

UP-继用

Pre开始减第64页，共72页，2023年，2月20日，星期日等于2周巩固2周1w3w5wUsePre

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Pre开始减小于2周巩固2周渐减量渐减量UsePre