驱动基因阴性NSCLC二线治疗方案的优化选择

驱动基因阴性NSCLC二线治疗方案的

优化选择研究进展选择策略概述目录CONTENT超过50%的NSCLC为驱动基因阴性，或无靶向药可及VanderLaanPA,etal.LungCancer.2018Feb;116:90-95.根据吸烟状态不同的NSCLC基因突变情况过去15年间驱动基因阴性患者获批的新药不如阳性患者，尤其二线YangCY,etal.AnnuRevMed.2020Jan27;71:117-136.泛亚洲调整的转移性NSCLC临床管理指南：

CSCO-ESMO发起并得到JSMO/KSMO/MOS/SSO/TOS的支持WuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.IV期NSCLC：基因测试阴性(ALK/BRAF/EGFR/ROS1)PS0-1帕博利珠单抗帕博利珠单抗/培美曲塞和含铂化疗(4周期)—>帕博利珠单抗/培美曲塞阿替利珠单抗/贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(4-6周期)—>阿替利珠单抗/贝伐珠单抗4-6周期：顺铂/吉西他滨，顺铂/多西他赛，顺铂/紫杉醇，顺铂/长春瑞滨，卡铂/吉西他滨，卡铂/多西他赛，卡铂/紫杉醇，卡铂/长春瑞滨，顺铂/培美曲塞，卡铂/培美曲塞，rab-PC±贝伐珠单抗，卡铂/紫杉醇4-6周期：含铂双药<70岁且PS2≥70岁且PS0-2单药化疗：吉西他滨，长春瑞滨，多西他赛或培美曲塞BSC纳武利尤单抗/ipilimumabPS0-1含铂化疗高TMB(≥10突变/Mb)PD-L1≥50%PD维持治疗：培美曲塞(继续)，吉西他滨(继续)，培美曲塞(换药)，±贝伐珠单抗(如既往已用)PDPS0-2PS3-4任何PD-L1表达水平PS0-1<70岁且PS2，或经选≥70岁且PS0-2PS3-4PR/SD纳武利尤单抗，阿替利珠单抗，帕博利珠单抗(PD-L1>1%)，多西他赛，培美曲塞，雷莫芦单抗/多西他赛，尼达尼布/多西他赛，厄洛替尼KN024KN042CM227KN189IM150非鳞癌BSC二线治疗CM057CM078KN010OAK泛亚洲调整的转移性NSCLC临床管理指南：

CSCO-ESMO发起并得到JSMO/KSMO/MOS/SSO/TOS的支持CM227KN024KN042KN407IM131CM017CM078KN010OAKIV期SCC不/曾抽烟不多者或长期曾吸烟者(<15包/年)基因检测(ALK/EGFR/ROS1/BRAF)阳性阴性靶向治疗根据PD-L1表达水平决定推荐治疗PS0-1帕博利珠单抗PD-L1≥50%PD-L1表达任何PD-L1表达水平PS0-1高TMB

(≥10突变/Mb)纳武利尤单抗/ipilimumab帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇或nab-PC(4周期)—>帕博利珠单抗阿替利珠单抗+卡铂+nab-PC(4-6周期)—>阿替利珠单抗4-6周期：顺铂/吉西他滨，顺铂/多西他赛，顺铂/紫杉醇，顺铂/长春瑞滨，卡铂/吉西他滨，卡铂/多西他赛，卡铂/紫杉醇，卡铂/长春瑞滨，nab-PC4-6周期：含铂双药<70岁且PS2≥70岁且PS0-2单药化疗：吉西他滨，长春瑞滨，多西他赛或培美曲塞BSCPDPS0-2PS3-4BSC纳武利尤单抗，阿替利珠单抗，帕博利珠单抗(PD-L1>1%)，多西他赛，雷莫芦单抗/多西他赛，厄洛替尼，阿法替尼PS3-4<70岁且PS2，或经选≥70岁且PS0-2PS0-1含铂化疗鳞癌PDWuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.二线治疗研究进展选择策略概述目录CONTENT驱动基因阴性晚期NSCLC二线治疗进展：单药&联合方案药物类型化疗EGFR-TKI抗血管生成免疫单药化疗EGFR-TKI抗血管生成免疫联合化疗+抗血管生成化疗+免疫抗血管生成+EGFR-TKI抗血管生成+免疫免疫+免疫化疗单药：多西他赛和培美曲塞，疗效相当1.ShepherdFA,etal.JClinOncol.2000May;18(10):2095-103.2.FossellaFV,etal.JClinOncol.2000Jun;18(12):2354-62.3.HannaN,etal.JClinOncol.2004May1;22(9):1589-97.TAX317/320：多西他赛：第一个二线标准化疗1,2TAX320总生存期TAX317B总生存期1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10036912151821时间(月)生存概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间(月)多西他赛(n=55)：中位7.5个月BSC(n=49)：中位4.6个月P=0.01036912151821多西他赛(n=124)：1年32%V/I(n=122)：1年19%P=0.025JMEI：培美曲塞与多西他赛生存获益相似3时间(月)生存概率051015200.01.00.80.60.40.28.37.929.7%29.7%12HR=0.9995%CI=0.80-1.20P=0.226培美曲塞(n=265)多西他赛(n=276)非劣效性设定为95%CI的上限1.11JMEI总生存期EGFR-TKI单药：厄洛替尼与多西他赛相当，阿法替尼在鳞癌中优于厄洛替尼1.KawaguchiT,etal.JClinOncol.2014Jun20;32(18):1902-8.2.GarassinoMC,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):981-8.3.SoriaJC,etal.LancetOncol.2015Aug;16(8):897-907.DELTA:PFS1厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114时间(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0TAILOR:PFS20.00.20.40.60.81.0012345687未校正HR0·72(95%CI0·55–0·94)P=0·01校正后HR0·71(95%CI0·53–0·95)P=0·02厄洛替尼(n=109)中位PFS=2.4个月6个月PFS率=16.5%多西他赛(n=110)中位PFS=2.9个月6个月PFS率=27.3%PFS(%)时间(月)0.00.20.40.60.81.002468101214161820厄洛替尼(n=109)中位OS=5.4个月1年OS率=31.8%多西他赛(n=110)中位OS=8.2个月1年OS率=39.6%未校正HR0·78(95%CI0·51–1·05)P=0·10校正后HR0·73(95%CI0·53–1·00)P=0·05时间(月)OSDELTA:OS1TAILOR:OS2厄洛替尼(n=109)：中位9.0个月多西他赛(n=90)：中位10.1个月HR=0.979;95%CI=0.692-1.390P=0.907对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.127;95%CI=0.792-1.611时间(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0LUX-LUNG8：鳞癌二线研究PFS3阿法替尼(n=398)：中位2.6月厄洛替尼(n=397)：中位1.9月HR=0.8195%CI:0.69-0.96P=0.0103PFS(%)3020406080100069121518212427时间(月)OS(%)3020406080100069121518212427时间(月)30阿法替尼(n=398)：中位7.9月厄洛替尼(n=397)：中位6.8月HR=0.8195%CI:0.69-0.95P=0.0077LUX-LUNG8：鳞癌二线研究OS3抗血管生成单药：小样本研究显示优于厄洛替尼，但无适应症获批AlshangitiA,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S45-S58.药物研究设计干预患者数ORR(%)PFS(月)OS(月)CabozantinibHellerstedt2012随机II期终止研究Cabozantinib诱导后Cabozantinb安慰剂6010未评估4.2未评估未评估未评估CabozantinibNeal2016(ECOG1512)随机II期厄洛替尼Cabozantinib42403111.84.3HR=0.3980%CI=0.27-0.555.19.2HR=0.6880%CI=0.49-0.95CabozantinibHelst2014

(CALGB30704)随机II期培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼培美曲塞4147422217143.7HR=1.395%CI:0.9-2.13.3HR=1.495%CI=0.9-2.24.9(p=0.3)6.7HR=2.095%CI:1.2-3.28.0HR=1.4;95%CI=0.9-2.310.5索拉非尼Wakelee2012(E2501)随机II期索拉非尼诱导后索拉非尼安慰剂535233.32.0HR=0.5195%CI=0.30-0.8713.79.0HR=0.6795%CI=0.40-1.11索拉非尼Paz-Ares2015(MISSION)III期索拉非尼+BSC安慰剂+BSC3533500.94.91.42.8HR=0.5495%CI=0.45-0.658.38.2HR=0.9995%CI=0.84-1.17凡德他尼Natale2011

(ZEST)III期凡德他尼厄洛替尼62361712122.62.0HR=0.9895%CI=0.87-1.106.97.8HR=1.0195%CI=0.89-1.16凡德他尼Lee2012

(ZEPHYR)III期凡德他尼安慰剂6173072.60.71.91.8HR=0.6395%CI=0.54-0.748.57.8HR=0.9595%CI=0.81-1.11免疫检查点抑制剂单药：PD-1单抗优于化疗，纳武利尤单抗获批适应症CheckMate017纳武利尤单抗

vs多西他赛1CheckMate057纳武利尤单抗

vs多西他赛2CheckMate078纳武利尤单抗

vs多西他赛3KEYNOTE-010帕博利珠单抗(2mg/kgor10mg/kg)vs多西他赛4OAKAtezolizumabvs多西他赛5ATLANTIC队列2度伐利尤单抗6研究期别IIIIIIIIIII/IIIIIIIIPD-L1选择性无无无是(TPS≥1%)无是(TPS≥25%/TPS<25%)患者数,n27258250410331225265组织学鳞癌非鳞癌所有患者所有患者所有患者EGFR/ALK野生型治疗(%)二线三线后线100008811<1990-69209752504026.433.6mPFS(月)3.52.32.83.92.81.9(PD-L1<25%)3.3(PD-L1≥25%)mOS(月)9.2vs6.012.2vs9.512.0vs.9.610.4vs12.7vs8.513.8vs9.69.3(PD-L1<25%)10.9(PD-L1≥25%)1.BrahmerJ,etal.NEnglJMed.2015Jul9;373(2):123-35.2.BorghaeiH,etal.NEnglJMed.2015Oct22;373(17):1627-39.3.WuYL,etal.JThoracOncol.2019May;14(5):867-875.4.HerbstRS,etal.Lancet.2016Apr9;387(10027):1540-50.5.RittmeyerA,etal.Lancet.2017Jan21;389(10066):255-265.6.GarassinoMC,etal.LancetOncol.2018Apr;19(4):521-536.免疫单药的长期生存获益显著：纳武利尤单抗5年生存数据

GettingerS,etal.2019WCLCAbstractOA14.04.纳武利尤单抗(n=427)多西他赛(n=427)中位OS(月)11.18.1(95%CI)(9.2–13.1)(7.2–9.2)HR(95%CI)0.68(0.59–0.78)8040201006121824303642485460667278多西他赛纳武利尤单抗48.0%34.3%1年26.9%13.5%2年17.1%8.2%3年14.2%4.6%4年13.4%2.6%5年时间(月)OS(%)0600全组除外年龄≥75岁亚组(n=72)，其他所有亚组中都有显著性获益纳武利尤单抗组ORR为19.7%(84/427)，多西他赛组ORR为11.2%(48/427)CM017研究中，5年OS：12.3%vs.3.6%；CM057研究中，5年OS：14.0%vs.2.1%82%93%100%76%68%60%90%78%88%界标后的PFS(%)2年PFS3年PFS4年PFS(n=29)(n=25)(n=45)2年5年4年3年5年OS多西他赛组仅有4/1/0例患者PFS≥2/3/4年，无人活过≥5年纳武利尤单抗治疗后2年和3年无疾病进展的患者各有60%和78%的机会在5年时也保持无进展纳武利尤单抗-CheckMate017/057研究合并分析免疫单药的长期生存显著：帕博利珠单抗5年生存数据帕博利珠单抗-KEYNOTE-001复治人群亚组010203040506070020406080100时间(月)OS(%)既往接受治疗患者5年生存率事件n/N中位OS,月(95%CI)5年OS率,%(95%CI)375/44910.5(8.6-13.2)15.5(12.2-19.2)既往接受过治疗(n=46)5年OS率%75.8%客观缓解,n(%)42(91%)中位缓解持续时间,月(范围)NR(12.5-71.8+)数据截止时进行性缓解,n(%)30(71%)GaronEB,etal.2019ASCOAbstractLBA9015.根据不同PD-L1表达复治患者5年生存率事件n/N中位OS，月(95%Cl)5-年OSR,%(95%Cl)TPS≥50%104/13815.4(10.6-18.8)25.0(18.0-32.5)TPS1-49%146/1688.5(6.0-12.6)12.6(7.9-18.5)TPS<1%83/908.6(5.5-10.6)3.5(0.7-10.0)0510152025303540455055606570750102030405060708090100时间(月)OS(%)驱动基因阴性晚期NSCLC二线治疗进展药物类型化疗EGFR-TKI抗血管生成免疫单药化疗EGFR-TKI抗血管生成免疫联合化疗+抗血管生成化疗+免疫抗血管生成+EGFR-TKI抗血管生成+免疫免疫+免疫化疗+抗血管生成：贝伐珠单抗联合化疗显著优于化疗，但全线治疗模式不能带来生存获益AlshangitiA,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S45-S58.GridelliC,etal.JAMAOncol.2018Dec1;4(12):e183486.KaburakiK,etal.MolClinOncol.2017Apr;6(4):510-514.YamaguchiK,etal.InVivo.2018Sep-Oct;32(5):1155-1160.ShimizuT,etal.JIntMedRes.2019Jul;47(7):3079-3087.研究设计干预患者数ORR(%)PFS(月)OS(月)Herbst2007随机II期多西他赛-培美曲塞+贝伐珠单抗15mg/kg厄洛替尼+贝伐珠单抗15mg/kg多西他赛-培美曲塞40394112.517.912.24.8HR:0.6695%CI=0.38-1.164.4HR:0.7295%CI=0.42-1.233.012.6HR:0.7195%CI=0.41-1.2113.7HR:0.7895%CI=0.46-1.318.6Cortot2016(ULTIMATE)随机III期紫杉醇周疗+贝伐珠单抗10mg/kg多西他赛1115522.55.5P=0.0065.43.9HR:0.6295%CI=0.44-0.879.911.4HR=1.15P=0.49Kaburaki2017前瞻性贝伐珠单抗+长春瑞滨1526.72.134.1Yamaguchi2018II期贝伐珠单抗+多西他赛(或培美曲塞)3130.05.015.8Shimizu2019II期贝伐珠单抗+多西他赛2347.830.7周88.3周AVAall2017/2018随机III期贝伐珠单抗+化疗单纯化疗4859.76.75.43.8HR=0.8390%CI:0.70-0.9811.910.2HR=0.8490%CI:0.71-1.0化疗+抗血管生成：雷莫芦单抗和尼达尼布的联合化疗方案均显著优于化疗REVEL&LUME-Lung1&VITAL&ZODIAC&ZEALAlshangitiA,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S45-S58.ReckM,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):143-55.药物研究设计干预患者数ORR(%)PFS(月)OS(月)雷莫芦单抗Garon2014(REVEL)III期多西他赛+雷莫芦单抗多西他赛62862523144.53.0HR=0.7695%CI=0.68-0.8610.59.1HR=0.8695%CI=0.75-0.98阿柏西普Ramlau2012(VITAL)III期多西他赛+阿柏西普多西他赛45645723.38.95.24.1

HR=0.8295%CI=0.72-0.9410.110.4HR=1.0195%CI=0.87-1.17尼达尼布Hanna2013(Lume-Lung2)III期培美曲塞+尼达尼布培美曲塞+安慰剂3533609.18.34.43.6HR=0.8395%CI=0.70-0.9912.212.7HR=1.0395%CI=0.85-1.24尼达尼布Reck2014(Lume-Lung1)III期多西他赛+尼达尼布多西他赛6556594.43.33.42.7HR=0.7995%CI:0.68-0.9210.19.1HR=0.9495%CI=0.83-1.05凡德他尼Herbst2010(ZODIAC)III期多西他赛+凡德他尼多西他赛+安慰剂69469717104.03.2HR=0.7995%CI:0.70-0.9010.610.0HR=0.9195%CI:0.78-1.07凡德他尼DeBoer2011(ZEAL)III期培美曲塞+凡德他尼培美曲塞+安慰剂25627819817.6周11.9周HR=0.8695%CI=0.69-1.0610.59.2HR=0.8695%CI=0.65-1.13腺癌亚组OS有获益12.6vs.10.3HR=0.83;95%CI:0.70-0.99P=0.0359化疗+抗血管生成：尼达尼布获批联合化疗治疗腺癌，雷莫芦单抗获批联合化疗二线治疗GaronEB,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.ReckM,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):143-55.00612182430360.20.40.60.81.0OS(%)时间(月)RAM+多西他赛(n=628)：中位10.5月安慰剂+多西他赛(n=625)：中位9.1月分层HR=0.8695%CI:0.75-0.98P=0.023REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛改善OSLUME-Lung1：尼达尼布联合多西他赛改善腺癌OS全组腺癌亚组00481216202428323620406080100NIN+多西他赛(n=655)安慰剂+多西他赛(n=659)HR=0.9495%CI:0.83-1.05P=0.2720NIN+多西他赛(n=322)安慰剂+多西他赛(n=336)HR=0.8395%CI:0.70-0.99P=0.0359时间(月)时间(月)OS(%)OS(%)04812162024283236020406080100安罗替尼+化疗的二线探索：初见锋芒入排条件18~75岁组织学确定的非小细胞肺癌前线含铂双药化疗失败具有可测量病灶（byRECIST1.1）ECOGPS：0-2无活动性脑转移N=84（含脱落率）主要终点：PFS次要终点:OS,ORR、DCR研究组（直至PD/不耐受）安罗替尼(12mgQDfromday1to14ofa21-daycycle)+多西他赛（75mg/m2Q3W）对照组（直至PD/不耐受）多西他赛（75mg/m2Q3W）1:1Bestoverallresponse研究组(n=15)对照组(n=16)PR,n(%)4(26.67)0(0)SD,n(%)5(33.33)5(31.25)PD,n(%)5(33.33)10(62.5)NE,n(%)1(6.66)1(6.25)ORR：26.67%vs0%(p=0.043)DCR：60.00%vs31.25%(p=0.16)PFS研究组(n=15)对照组（n=16）#事件(%)7(46.67)10(62.5)中位PFS(95%CI),月5.3(2.76-7.85)2.3(1.14-3.46)LinWu,etal.2020ASCOAbstract#e21703一项旨在评估联合PD-1抑制剂+化疗和/或贝伐珠单抗vs单用PD-1抑制剂作为晚期NSCLC患者二线或后线疗效的回顾性研究针对2015-2017年间已接受以抗PD-1为基础治疗的晚期NSCLC患者进行筛查，最终55例患者入组，其中单药组(N=33)，联合组(N=22)免疫单药VS免疫联合：二线的免疫联合方案显著优于免疫单药ZhangF,etal.JCancer.2020Jan1;11(3):741-749.单变量分析：HR=0.282;95%CI:0.143-0.555;P<0.000多变量分析：HR=0.319;95%CI:0.158-0.645;P=0.001联合组(n=22)单纯免疫组(n=30)P值ORR(%)31.810.00.075DCR(%)95.546.7<0.001肿瘤缩小率

(%)63.630-中位肿瘤变化率(%)+5

(IQR:-10–30)-7.5(IQR:-35–5)二线抗血管生成+EGFR-TKI：小样本研究提示可改善生存AlshangitiA,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S45-S58.药物研究设计干预患者数ORR(%)PFS(月)OS(月)贝伐珠单抗Herbst2007随机II期多西他赛-培美曲塞+贝伐珠单抗15mg/kg厄洛替尼+贝伐珠单抗15mg/kg多西他赛-培美曲塞+安慰剂40394112.517.912.24.8HR=0.6695%CI=0.38-1.164.4HR=0.7295%CI=0.42-1.233.012.6HR=0.71;95%CI=0.41-1.2113.7HR=0.78;95%CI=0.46-1.318.6贝伐珠单抗Herbst2011(BeTa)随机III期厄洛替尼+贝伐珠单抗15mg/kg厄洛替尼3193171363.41.7HR=0.6295%CI=0.52-0.759.39.2HR=0.9795%CI=0.80-1.18CabozantinibNealetal.,201647(ECOG1512)随机II期厄洛替尼Cabozantinib厄洛替尼+cabozantinib42404331131.84.3HR=0.3980%CI=0.27-0.554.7

HR=0.3780%CI=0.25-0.535.19.2HR=0.6880%CI=0.49-0.9513.3HR=0.5180%CI=0.35-0.74舒尼替尼Scagllottl2012III期厄洛替尼+舒尼替尼厄洛替尼+安慰剂48048010.66.93.62.0

HR=

0.8195%CI=0.69-0.949.08.5HR=0.9295%CI=0.80-1.07舒尼替尼Groen2013随机II期厄洛替尼+舒尼替尼厄洛替尼+安慰剂65674.53.02.82.0HR=0.9095%CI=0.67-1.28.27.6

HR=1.0795%CI=0.71-1.6抗血管生成+免疫：RAM+K的多癌种剂量爬坡研究JVDF：雷莫芦单抗+帕博利珠单抗在不同PD-L1表达的晚期实体瘤患者中的活性后线治疗的Ia/b期研究患者入组标准组织学确认的G/GEJ腺癌(队列A和B)，NSCLC(队列C)或UC(队列D)；不可切除或转移性疾病1-2线治疗(队列A和B)或1-3线既往化疗(队列C和D)后疾病进展；既往治疗晚期疾病的治疗必须包括铂类药物(队列A、B、C、D)和/或氟尿嘧啶(队列A和B)队列C中已知KGFR/ALK突变的NSCLC患者仅当其接受≥1线既往靶向治疗方可入组既往辅助/新辅助中的治疗不被视为全身化疗的既往治疗，除非患者进展迅速(最后一剂化疗起≤6个月进展)ECOGPS0-1，可测量病灶(RECISTv1.1)且有良好器官功能生物标志物分析基线肿瘤组织中位随访持续时间(数据库截至2018年2月1日)G/GEJ(2-3线):26.2个月(IQR19.1-27.3)NSCLC(2-4线):25.2个月(IQR24.3-26.2)UC(2-4线):21.4个月(IQR9.3-26.7)1a期：DLT评估(n=6-12)1b期：队列扩展(n=155)a主要终点：安全性和耐受性次要终点：PK主要终点：安全性和耐受性次要终点：PK和初步疗效探索性终点：生物标志物和免疫原性设计1：G/GEJ，BTC3+3设计(n=3-6患者)雷莫芦单抗8mg/kg，D1&8帕博利珠单抗200mg，D1IV，q3w设计2：G/GEJ，NSCLC，UC3+3设计(n=3-6患者)雷莫芦单抗10mg/kg，D1帕博利珠单抗200mg，D1IV，q3w最终分析队列A：15G/GEJ(2-3线)队列A1：25BTC(2-3线)队列A2：25G/GEJ(1线)队列B：15G/GEJ(2-3线)队列C：25NSCLC(2-4线)队列D：25UC(2-4线)队列E：25NSCLC(1线)中期分析a患者可继续治疗长达35个周期，直至确认疾病进展或因任何其他原因停止治疗G/GEJ：胃/胃食管交接处；UC：膀胱尿路上皮癌；DLT：剂量限制性毒性毒性；PK：药代动力学HerbstRS,etal.2018ASCOAbstract3059.JVDF：PD-L1+NSCLC从雷莫芦单抗+帕博利珠单抗中获益更多

PD-L1状态TPS<1%(n=11)TPS≥1%(n=11)ORR，%(95%CI)至缓解时间缓解持续时间18(2.3-51.8)2.8(2.8-2.8)NR(11.1-NR)45(16.7-76.6)1.4(1.3-5.3)NR(NR-NR)DCR，%(95%CI)疾病稳定持续时间82(48.2-97.7)8.3(2.7-13.6)91(58.7-99.8)4.0(2.8-6.9)雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗治疗的安全性与单药治疗相似，无额外毒性肿瘤大小的变化PFSOSHerbstRS,etal.2019Lancet17.0（10.5-NR)26.2(4.0-NR)开放、三组、Ia/b期研究JVDJ：RAM+Durva的多癌种剂量爬坡研究患者入组标准ECOGPS0/1转移性/局部晚期及不可切除的NSCLC、G/GEJ腺癌、HCC(RECISTv1.1评估)既往未经雷莫芦单抗或免疫检查点抑制剂治疗既往全身治疗后进展(NSCLC：1-3线；G/GEJ腺癌：1-2线；HCC：1线及索拉非尼治疗失败或对其不耐受)1a期1b期DLT评估6+3设计(每个剂量水平n=6-9)主要终点：安全性次要终点：PK队列扩展(n≈60，每个剂量水平n=20)主要终点：安全性次要终点：PK，IG，初步疗效探索性终点：生物标志物扩展队列：NSCLC扩展队列：G/GEJ扩展队列：HCC最终分析NSCLC(21天治疗周期)雷莫芦单抗10mg/kgq3w度伐利尤单抗1125mgq3wG/GEJ(28天治疗周期)雷莫芦单抗8mg/kgq2w度伐利尤单抗750mgq2wHCC(28天治疗周期)雷莫芦单抗8mg/kgq2w度伐利尤单抗750mgq2wDLT评估G/GEJ：胃/胃食管交接处；HCC：肝细胞癌BangYJ,etal.2019ASCOAbstract2528.JVDJ：RAM+Durva治疗晚期NSCLC初步显示出抗肿瘤活性PD-L1亚组

总体(N=28)aPD-L1表达水平高(n=5)PD-L1表达水平低

(n=17)ORR，n(%)b3(11)1(20)2(12)DCR，n(%)16(57)3(60)9(53)中位DoR，月(95%CI)-(16.6,-)----中位PFS，月(95%CI)2.7(1.6,5.8)4.1(1.4,-)2.6(1.3,5.8)中位OS，月(95%CI)11.0

(6.2,15.2)16.4

(11.0,-)7.5

(3.7,13.2)中位OS随访时间，月(95%CI)22.6(14.1,25.5)----雷莫芦单抗联合度伐利尤单抗治疗没有出现额外的毒性，不良反应可管理肿瘤大小的变化a：包括未知PD-L1状态的患者；b：ORR仅由确认的缓解者确定；DCR：疾病控制率(CR+PR+SD)；DoR：缓解持续时间BangYJ,etal.2019ASCOAbstract2528.TQ-B2450联合安罗替尼治疗晚期实体瘤患者Ib期研究YingCheng,etal.2020ASCOAbstract#3065研究背景安罗替尼是一种小分子多靶点TKI，抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，目前已在多个实体瘤上显示其临床抗肿瘤作用TQ-B2450是正大天晴自主研发的PD-L1抑制剂，目前已开展多个实体瘤临床研究多项研究表明抗血管生成药物联合ICI治疗有协同抗肿瘤作用Ib期研究旨在探索TQ-B2450联合安罗替尼治疗晚期实体瘤患者最佳剂量研究终点：1.MTDRP2D2.ORRDCRPFSOS3.肿瘤标记物测定PD-L1TMB纳入16经治或已无标准治疗方案的实体瘤患者接受12mg安罗替尼+TQ-B2450治疗

剂量递增阶段扩展阶段TQ-B2450:d1IV，21天一周期安罗替尼：d1-14

po，21天一周期入组情况N=22年龄,岁,中位年龄

55.5（42,

70）性别,n(%)

男性

女性12（54.5）10（45.5）肿瘤,n(%)NSCLCSCLC

结直肠癌

乳腺癌

卵巢癌

胸腺癌

宫颈癌8（36.4）6（27.3）2（9.1）2（9.1）2（9.1）1（4.5）1（4.5）肿瘤应答N=17CR，n0PR，n5SD，n9PD，n3无法判断，n0ORR（%）5(29.41%)DCR（%）14(82.35%)数据截止日期2020年4月10日，中位PFS时间未达到YingCheng,etal.2020ASCOAbstract#3065≥3级AE10mg安罗替尼+TQ-B2450,n=312mg安罗替尼+TQ-B2450,n=19高甘油三酯血症14呼吸困难10心包积液1

咽部及牙龈肿痛01淋巴细胞计数减少10谷氨酰胺转移酶升高10研究中最常见的3级及以上不良事件为高甘油三酯血症研究结论正大天晴自主研发的PD-L1抑制剂TQ-B2450联合安罗替尼治疗多种晚期实体瘤患者Ib期研究显示出其潜在疗效；TQ-B2450联合安罗替尼治疗晚期实体瘤整体安全性可控，研究暂未发现不可控不良事件；期待TQ-B2450更多临床研究结果；TQ-B2450联合安罗替尼治疗晚期实体瘤患者具有潜在疗效及安全性可控特点主要终点：安全性次要终点：ORR，DoR，24周的PFS(根据RECIST

V1.1)剂量扩展研究还在继续免疫+免疫：Durva+Treme治疗二线及后线NSCLC的爬坡研究开放性，多队列的Ib期研究：晚期NSCLC，二线度伐利尤单抗+TremelimumabTremelimumabq4w：1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg度伐利尤单抗q4w：3mg/kg,10mg/kg,15mg/kg,20mg/kg度伐利尤单抗q2w：10mg/kgTremelimumabq12w：1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg入组标准：IIIb/IV期NSCLC既往未接受免疫治疗(疫苗除外)既往可接受其他系统性治疗≥18岁AntoniaS,etal.LancetOncol.2016Mar;17(3):299-308.度伐利尤单抗20mg/kg

q4w+Tremelimumzb

1mg/kg安全性可控，临床有效率高，为进一步III期研究的选择剂量ORR

23%，DCR

35%，疗效与PD-L1表达状态无关二线Durva

+Treme安全性可控、临床有效率高于标准化疗方案AntoniaS,etal.LancetOncol.2016Mar;17(3):299-308.病灶缓解情况D10-20mg/kgQ2w或q4w+T

1mg/kgD10-20mg/kgQ2w或q4w+T

3mg/kgD15mg/kgq4w+T10mg/kg*所有随访≥24周的患者ORRDCR6/26(23%[9-44])9/26(35%[17-56])5/25(20%[7-41])8/25(32%[15-54])0/9(0%[0-34])1/9(11%[0-48])PD-L1-(≥25%)ORRDCR2/9(22%[3-60])3/9(33%[8-70])2/5(40%[5-85])2/5(40%[5-85])0/4(0%[0-60])1/4(25%[1-81])PD-L1-n(<25%)ORRDCR4/14(29%[5-58])6/14(43%[18-71])2/17(12%[2-36])5/17(29%[10-56])0/4(0%[0-60])0/4(0%[0-60])PD-L1-n(0%)ORRDCR4/10(40%[12-74])5/10(50%[19-81])1/10(10%[0-45])3/10(35%[7-65])0/3(0%[0-71])0/3(0%[0-71])PD-L1-n(0%)ORRDCR0/3(0%[0-71])0/3(0%[0-71])1/3(33%[1-91])1/3(33%[1-91])0/1(0%[0-98])0/1(0%[0-98])根据PD-L1表达的疗效免疫+免疫：NIVO±IPI二线治疗鳞癌NSCLCLung-MAP子研究S1400I：NIVO±IPI治疗无匹配生物标志物的复治IV期鳞癌研究入组目标：332例符合入组标准的患者2018年4月23日中期分析时DMSC决定关闭研究，当时共随机了275例患者目前存活患者的中位随访：17.4(14.5-21.3)个月Ⅳ期或复发SCC可测量病灶(根据RECIST1.1)既往≤1线全身治疗既往未接受CPB或T细胞共刺激药物允许既往接受治疗的稳定脑转移患者ECOG0-1无活动性、未知或疑似自身免疫疾病未基于PD-L1的选择失去临床获益的进展有症状的疾病恶化毒性不可耐受其他停药原因纳武利尤单抗3mg/m2q2wIpilimumab1mg/m2q6w纳武利尤单抗3mg/m2q2w分层因素:性别既往治疗线数:1vs.≥2R1:1N=275N=138N=137不允许交叉入组在筛查、第1年每6周周1次(±7天窗口期)，后每3个月1次直至PD与停止研究方案治疗时进行疾病评估主要终点：OS次要终点：PFS(研究者评估)、RR(确认/未确认，RECISTv1.1)、毒性发生率/严重程度转化性终点：不同PD-L1表达状态与OS、PFS(研究者评估)RR的关系、患者自述转归(PRO)纳武利尤单抗+Ipilimumab

(n=125)纳武利尤单抗(n=127)脑转移，n(%)8(6%)12(9%)肝转移，n(%)23(18%)30(24%)数据截止到2018年12月14日BazhenovaL,etal.2019ASCOAbstract9014.S1400I：NIVO+IPI无获益，中期分析时因结果无效致研究关闭05101520253035时间(月)020406080100OS(%)12个月OS44.4%44.1%24个月OS27.6%20.1%HR0.97(95%CI0.71-1.31)P=0.82