甲基丙二酸尿症病例讨论

病例讨论北京宣武医院神经内科丁岩甲基丙二酸尿症病例讨论第1页病史患者，男性，16岁，以“发作性坠物1年，记忆力减退2个月，双下肢无力1个月”，于年10月10日来北京神经内科会诊中心会诊。1年前患者早晨刷牙时，突然牙刷掉地，当初无肢体无力、抽搐及跌倒，似乎有数秒钟“头脑空白”，呈发作性，今后有类似发作4次，于外院行颅脑MRI（年10月）无异常，EEG异常（详细不祥），考虑“癫痫”给予卡马西平100mg，3次/d，以上症状未再发作。甲基丙二酸尿症病例讨论第2页病史2个月前（年8月）患者出现感冒发烧，体温达38.5℃，经治疗4天后体温降至正常后（约2周左右）患者逐步出现记忆力减退，反应迟钝，表现为刚吃过饭后，不能回想吃是什么，刚学过知识很快遗忘，计算能力下降，学习成绩显著下降。甲基丙二酸尿症病例讨论第3页病史1个月前（年9月）患者出现行走姿势异常，（步履不协调），走路变慢，双下肢力弱，跳跃动作困难，但仍能骑自行车行5km路，未引发家眷注意。10余天前患者双下肢无力显著，上楼时摔倒数次，跌倒后站起困难。2天前下蹲后不能自行站起。甲基丙二酸尿症病例讨论第4页既往史与家族史既往史：患者幼年时有高热惊厥史，以后治愈。小学学习成绩中等，上初中后学习成绩显著下降，平时行为比较幼稚。饮食好。家族史：无特殊记载。甲基丙二酸尿症病例讨论第5页查体阳性发觉表情呆滞，较烦躁，行为幼稚，计算力差，近事记忆和了解力显著减退。右下肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅴ级弱。双膝腱反射（+++），双踝阵挛（+），腹壁反射右侧（-），左侧（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右侧足趾关节位置觉可疑减退。甲基丙二酸尿症病例讨论第6页辅助检验脑电图（外院年9月26日）：睡眠中未见异常波，频率为3-5Hz慢波为主，广泛中度异常。甲基丙二酸尿症病例讨论第7页辅助检验血常规正常。肌电图：SCV左腓神经41m/s，右腓神经42m/s，MCV（-）。当地EEG（年10月9日）汇报：广泛慢波中—重度异常。腰穿脑脊液：（外院年9月30日）压力不详，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，细胞数正常，细胞学仅见24个淋巴细胞，2个单核细胞，3个激活单核细胞，数个红细胞。甲基丙二酸尿症病例讨论第8页辅助检验颅脑MRI（外院年9月29日）未见异常。甲基丙二酸尿症病例讨论第9页诊疗分析弥散性脑脊髓病性质待定SSPE？CJD？病毒脑炎？桥本氏脑病？痉挛性截瘫？都不好解释。甲基丙二酸尿症病例讨论第10页深入检验血生化全套、血氨、病毒全套抗体均正常。血促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生长激素（GH）、睾酮、24小时尿17-类固醇、血免疫球蛋白、甲状腺功效及甲状腺球蛋白抗体均未见异常。血VitB12和叶酸正常，血浆酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商议表（WAIS-RC）符合智力缺点，轻度智力障碍级别。（FIQ=61）甲基丙二酸尿症病例讨论第11页深入检验ECG：完全右束支传导阻滞。心脏彩超、颈胸MRI未见异常。脑电图（06年10月18日）：睡眠中未见异常波，频率为4-6Hz慢波为主，广泛中度异常。EMG：双下肢胫腓神经感觉神经传导速度（SCV）减慢（30-31m/s），右股神经MCV减慢39m/s，其余正常。甲基丙二酸尿症病例讨论第12页深入检验腰穿：压力180mmH20，外观清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗体（-）。肌活检：主要病理改变为ORO染色部分肌纤维内细小空泡形成，被脂滴填充，提醒可能有脂肪代谢异常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未见异常,提议深入电镜检验。电镜：局灶性肌原纤维破坏，在肌纤维内，可见少许线粒体和糖原颗粒，偶见核内移。甲基丙二酸尿症病例讨论第13页尿有机酸筛查甲基丙二酸尿症病例讨论第14页病例分析男孩，16岁，中课时期学习成绩下降，中下等，病史较长，而且隐袭逐步起病。1年前患者癫痫发作。2个月前患者出现发烧，约2周左右出现皮层功效减退。1个月前患者出现双下肢力弱。查体：认知功效显著减退，双下肢锥体束征，右侧足趾关节位置觉可疑减退。甲基丙二酸尿症病例讨论第15页辅助检验血浆酮型半胱氨酸高，VitB12和叶酸正常。智商议表（WAIS-RC）：符合智力缺点，轻度智力障碍。脑电图：广泛慢波中—重度异常。EMG：双下肢感觉运动神经传导速度减慢。颅脑以及脊髓MRI：未见显著异常。腰穿脑脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活检：ORO染色提醒有脂肪代谢异常。尿有机酸筛查提醒甲基丙二酸尿症。甲基丙二酸尿症病例讨论第16页治疗给予VitB12500微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉碱）等治疗症状有好转。甲基丙二酸尿症病例讨论第17页诊疗甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症病例讨论第18页甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见病种，是各种原因所致体内甲基丙二酸蓄积总称，于1967年首次被报道。此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状，晚发型MMA相对少见，而且晚发病例多以神经系统症状为主要表现。甲基丙二酸尿症病例讨论第19页普通情况近年来，其病因、诊疗、治疗与遗传学机制逐步明确，伴随质谱分析技术普及，本症流行病学资料亦不停更新。据报道日本发病率为1∶50,000，意大利1∶115,000，美国1∶48,000，德国1∶169,000，我国发病情况不详，我国报道不足50例（年）。国内外对此病晚发病例报导越来越多，晚发病例并非像人们想象那样少见。甲基丙二酸尿症病例讨论第20页甲基丙二酸血症病因继发性：继发于VitB12缺乏，见于转钴胺素Ⅱ缺点、慢性胃肠与肝胆疾病、长久素食、特殊药品治疗等造成VitB12缺乏。母亲长久VitB12摄入不足引发恶性贫血，亦将造成婴儿继发性MMA。遗传性：甲基丙二酸尿症病例讨论第21页遗传性MMA分类遗传形式多为常染色体隐性遗传，包含甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺点两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，变位酶完全缺点为mut0型，部分缺点为mut-型。钴胺素代谢障碍包含5类：两种为腺苷钴胺(CblA,Cb1B)合成缺点,三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺(Mecbl)合成缺点(CblC,CblD,CblF)。甲基丙二酸尿症病例讨论第22页遗传性多为常染色体隐性遗传甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺点CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺点mut-型完全缺点mut0型基因位于6p21甲基丙二酸尿症病例讨论第23页发病机制甲基丙二酸尿症（MMA）主要是因为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitB12）代谢缺点，造成了大量甲基丙二酸在体液和组织中蓄积，造成以神经系统损害为主多系统损害。甲基丙二酸尿症病例讨论第24页发病机制甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺点大量甲基丙二酸在体液和组织中蓄积抑制线粒体能量合成，神经系统等多系统损害甲基丙二酸尿症病例讨论第25页钴胺素转运蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物CO(I)CblVitB12代谢中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型甲基丙二酸尿症病例讨论第26页蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸维生素B6叶酸维生素B12内皮毒性作用刺激血管平滑肌细胞增生致血栓作用脂肪、糖、蛋白代谢紊乱动脉粥样硬化甲基丙二酸尿症病例讨论第27页甲基丙二酸血症分型临床可分为VitB12反应型和不反应型：依据患者对VitB12治疗反应，VitB12反应型患者多为辅酶合成缺点，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为VitB12反应型，Cb1B型中半数患者VitB12有效。VitB12不反应型多为变位酶缺点。甲基丙二酸尿症病例讨论第28页钴胺素转运蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物CO(I)CblVitB12代谢中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型甲基丙二酸尿症病例讨论第29页晚发性MMA（1）发病年纪>3岁（普通3-14岁）也有成人发病最大34岁。晚发性病例与早发型比较有起病隐匿；多系统损害（包含血液、肝、肾）相对轻；运动障碍、智力损害表现突出。极少发生高氨血症、治疗多为VitB12反应型临床特点。甲基丙二酸尿症病例讨论第30页晚发性MMA（2）主要临床表现分别为运动障碍（双下肢重），痉挛性瘫痪体征，智能损害，癫痫三主症。类似于亚急性联合变性体征即锥体束+周围神经。少数有小脑共济失调，伴构音不清、肢体震颤。甲基丙二酸尿症病例讨论第31页发作诱因晚发性病例另一特点：患者出生后早期多无显著症状，在有诱因情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状。所以在病程中可有波动性症状加重。甲基丙二酸尿症病例讨论第32页发作诱因发烧、感染、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加。高蛋白饮食、输血等原因引发甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积。丙戊酸、大环内酯类药品造成左旋肉碱消耗，引发甲基丙二酸排泄障碍，引发急性代谢紊乱。甲基丙二酸尿症病例讨论第33页辅助检验血浆同型半胱氨酸水平升高。患者血清VitB12和叶酸浓度正常。GC/MS尿有机酸分析：尿甲基丙二酸浓度均显著升高。甲基丙二酸尿症病例讨论第34页MRI特点：为非特异性多数广泛性脑萎缩，以大脑皮层萎缩为主，少数伴侧脑室旁白质长T1、长T2信号改变。部分头颅MRI正常。脊髓（颈胸腰）MRI检验均未见异常。甲基丙二酸尿症病例讨论第35页头MRI显示双侧大脑皮质额、顶、颞、枕叶轻度萎缩，双侧侧脑室旁白质对称性片状长T2异常信号。头MRI显示双侧额顶部对称性异常信号。甲基丙二酸尿症病例讨论第36页临床诊疗（1）临床经典表现+（2）普通生化检验及电生理特点提醒有本病可能,+（3）经相色谱—质谱(GC/MS)检测尿有机酸定量检测出尿甲基丙二酸浓度显著升高确诊本病。临床分型（VitB12试验）：VitB12试验治疗，VitB121mg/d，连续肌内注射3天后，复查尿甲基丙二酸浓度显著下降者，临床症状好转，为VitB12有效型。反之为无效型。甲基丙二酸尿症病例讨论第37页治疗肌注大剂量VitB12：对全部甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗。辅助治疗-左旋肉碱。丙戊酸类药品造成左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，对于癫痫控制防止用丙戊酸钠。甲基丙二酸尿症病例讨论第38页辅助治疗-左旋肉碱近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不但参加脂肪酸β酸化，而且因为甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成对应酯酰化肉碱，造成肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白耐受性，不但有利于急性期病情控制，亦可有效地改进预后。甲基丙二酸尿症病例讨论第39页+=左旋肉碱丙酸丙酰肉碱左旋肉碱经过其β位上羟基与各类有机酸结合形成对应酰基肉碱，降低有机酸毒性作用，促进排出。甲基丙二酸尿症病例讨论第40页预后预后取决于病型、发觉早晚及长久治疗合理性。治疗越早预后越佳，甲基丙二酸尿症患者考上大学就有不少。VitB12有效型预后很好，其中CblA型预后最好。90%以上CblA和小于50%CblB患者对VitB12敏感，CblC、CbID、CblF缺点患者对大剂量VitB12有反应。变位酶缺点型即VitB12无效型预后差，mut0型预后最差。甲基丙二酸尿症病例讨论第41页临床上碰到一些棘手问题（1）本例患者家眷要求再要一个孩子，我们给他什