糖皮质激素的应用

糖皮质激素的应用第1页/共37页糖皮质激素的合理应用:HOH3CHOH3CC=OCHOH1134517第2页/共37页历史1855

:ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。第3页/共37页历史

EdwardCKendall分离了17-羟-11-皮质脂酮

普强公司在DrsM.H.Kuizenga及G.F.Cartland的研究基础上，将从动物身上提取的肾上腺复合物商业化第4页/共37页

肾上腺皮质激素球状带分泌：盐皮质激素（醛固酮）分泌：糖皮质激素（皮质醇）分泌：少量糖皮质激素性激素（雄激素、雌激素）束状带网状带第5页/共37页作用机制：

自然扩散复合物

GC几乎机体所有细胞膜细胞液中的受体细胞核热激蛋白（Hsp90）偶联形成一个或几个DNA高亲和点位结合特异性类固醇敏感性DNA基因序列激活（GRE＋）或抑制（GRE-）向mRNA转录特异性应答蛋白主要通过调节酶的活性间接实现，而不是通过药物直接起作用的．糖皮质激素的药理效应第6页/共37页糖皮质激素的半衰期(血浆和生物)激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H)短效(8-12H)可的松氢化可的松0.51.3-2.08-128-12中效(18-36H)强的松氢化泼尼松去炎松甲强龙1.01.9-3.53.3+1.3-3.118-3618-3618-3618-36长效(36-54)地塞米松倍他米松1.8-3.55.0+36-5436-54第7页/共37页

受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，CRH、ACTH和糖皮质激素呈昼夜节律性(晨后高午后低)分泌释放。

糖皮质激素的分泌节律脉冲式分泌

这也许是16时后易发生工作、交通事故的生理性因素。成人分泌15-20mg/d90%：与α球蛋白结合：无生物活性10%：皮质醇+清蛋白（贮槽）游离皮质醇有生物效应外源性糖皮质激素：游离皮质醇为35%第8页/共37页糖皮质激素腺垂体下丘脑肾上腺皮质ACTHCRH负反馈自上而下：促进自下而上：抑制兴奋或刺激抑制糖皮质激素分泌的调节第9页/共37页HPA轴的抑制皮质激素对HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可的松11.25–1.50强的松41.25–1.50氢化泼尼松41.25–1.50甲强龙51.25–1.50去炎松52.25倍他米松503.25地塞米松502.75第10页/共37页糖皮质激素腺垂体下丘脑肾上腺皮质ACTHCRH负反馈

糖皮质激素分泌的调节*长期大量使用糖皮质激素的病人不能突然停药的原因：由于长期大量使用糖皮质激素，血液中激素浓度高，对下丘脑及腺垂体形成负反馈调节，CRH和ACTH分泌减少，引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能降低或停止。如果突然停药，可能出现皮质激素不足症状，甚至危及生命。第11页/共37页1.对物质代谢的作用●对糖代谢①促进糖异生②抑制外周组织对糖的摄取和利用

血糖↑●对蛋白质代谢①促进肝外组织蛋白质分解②抑制蛋白质合成糖皮质激素的生理及治疗作用第12页/共37页●对脂肪代谢促进脂肪的分解，增强脂肪酸在肝内氧化过程。糖皮质激素分泌过多，动员脂肪重新分布→“满月脸”

“向心性肥胖”

(Cushing综合征)。第13页/共37页2.对血细胞的影响

(免疫抑制)●能增强骨髓造血功能→红细胞↑、血小板↑。●抑淋巴细胞生成、促进凋亡→淋巴细胞↓。

●促进附着血管壁的中性粒细胞进入血液循环→中性粒细胞↑。●促进肺脾对嗜酸性粒细胞的贮留→嗜酸性粒细胞↓。

抑制浆细胞抗体的生成第14页/共37页3.抗炎症和抗过敏抑制白细胞移行循环外：

通过阻止毛细血管通透性的提高而阻断炎症反应，导致水肿消退以及组织中各种炎性介质释放减少．抑制白细胞聚集炎症组织（减少组织炎性细胞浸润）：

减少巨嗜细胞和粒细胞与受损毛细血管内皮的粘连，因而抑制了诱导细胞分裂的趋化因子的产生．干扰抗原被巨嗜细胞的吞噬及其在细胞内的转化抗过敏：

抑制组胺的生成。第15页/共37页4.对胃黏膜屏障的影响促进胃酸和胃蛋白酶/胃泌素的分泌。5.对水盐代谢的作用●与醛固酮相似，但活性只有醛固酮1/400；

6.允许作用血管对去甲肾上腺素

7.在应激反应中的作用

机体受到有害刺激(如感染、中毒、创伤、失血、手术、冷冻、饥饿、疼痛、惊恐等)时,垂体-肾上腺皮质轴活动增强及ACTH、糖皮质激素分泌增加，称应激反应。紧急情况(如失血、巨痛)时,交感-肾上腺髓质活动增强，称应急反应。第16页/共37页增强机体对有害刺激的抵抗力和耐受力。机制①减少有害介质的产生;②维持血糖水平，为重要器官提供能量；③通过对儿茶酚胺的允许作用，使心肌收缩力加强,血压升高。糖皮质激素在应激反应中的主要作用：第17页/共37页８.

对中枢神经系统的影响

减少脑中－氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性.降低大脑的电兴奋阈值，促使癫痫发作．抑制体温调定中枢对致热源的反应．第18页/共37页９.糖皮质激素的抗休克作用

扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏，抑制抗炎因子的产生，改善休克状态，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用．第19页/共37页１０.其它：止吐作用：与中枢性止吐药联合应用，可以增加止吐效果．止痛作用：

目的是要加强止痛药的作用或者至少补充其作用．杀伤肿瘤细胞：诱发某些瘤细胞的溶解或凋亡．抑制纤维组织增生：抑制1型胶原蛋白的行成.第20页/共37页

长期大剂量应用引起的反应继发性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染消化系统并发症溃疡出血胰腺炎心血管系统并发症高血压骨质疏松糖尿病８％－４０％停药反应医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象糖皮质激素的不良反应第21页/共37页目前存在的问题：滥用误用忌用

使用指征滥：

指征不明确或完全无指征用药．滥用于慢性疾病的治疗用于预防输液反应作为改善胃肠功能的药物使用

剂量偏大疗程过长：

无适应症及恰当地采用“冲击疗法”或超大剂量长疗程使用激素．不良反应估计不足：糖皮质激素应用注意事项第22页/共37页

1：用药目的明确2：用药指征明确3：用药剂量适宜4：疗程安排妥当5：正确的减量与停药6：采取措施减少不良反应合理使用糖皮质激素的基本原则第23页/共37页

糖皮质激素的适应症替代治疗

用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后严重感染或炎症中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等（慎用）防止某些炎症后遗症结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连第24页/共37页自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合征过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克（肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）血液病急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药

激素的适应症第25页/共37页

抗休克治疗

感染中毒性休克（抗菌药＋早、短时间突击量）过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素）心源性休克（须结合病因治疗）低血容量性休克（必要时用）

ARDS

急性肺损伤重症哮喘急性脑水肿急性肾功能衰竭急性心肌炎症异体器官移植手术后抗排异反应

第26页/共37页1：活动性胃，十二脂肠溃疡2：新近胃肠吻合手术3：严重精神病史4：肾上腺皮质功能亢进5：未能用抗感染药物控制的病毒，细菌和真菌严重感染糖皮质激素禁忌症第27页/共37页

6：肥胖性糖尿病7：严重高血压8：骨质疏松9：妊娠早期和产褥期10：角膜溃疡、青光眼、白内障11：慢性营养不良第28页/共37页

熟悉不同药物剂型溶液副反应，特点．糖皮质激素应用策略：糖皮质激素抗炎强度免疫抑制强度等效剂量氢化可的松1120强的松445氢化泼尼松445甲强龙554去炎松554倍他米松25250.75地塞米松25250.75人民卫生出版社《药理学》第五版P289第29页/共37页１.与强心甙和利尿药合用注意补钾，２.儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松和自发性骨折，需补钙和蛋白质，３.激素可升高血糖，因而降低口服降血糖药和胰岛素的作用，４.激素可致水钠潴留，使血压升高．第30页/共37页５.给药方式尽量不用静脉点滴顿服优于分次口服呼吸困难时可以用吸入性剂型,亲脂性高与受体亲和力高顿服：与内生皮质醇同步衰减对HPA轴抑制小分次口服：对HPA抑制大

服药方式疗效血浆皮质醇*（µg/dl）抑制率单次口服相似11.6+-6.432分次口服相似3.0+-4.882第31页/共37页外源性糖皮质激素的抑制效应抑制效应上午：轻下午：较重午夜：十分显著地塞米松：0.5mg，口服检测次日8:00血浆皮质醇[正常值:16µg/dl(11.2-18.8)]服药时间血浆皮质醇(µ