糖尿病降脂治疗LDLC为第一目标北京

糖尿病降脂治疗LDLC为第一目标北京第1页/共48页2型糖尿病

80％死于糖尿病者有动脉粥样硬化－75％为冠状动脉粥样硬化－25％为脑动脉或周围血管病＞75％住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化＞50％新诊断的2型糖尿病者有冠心病第2页/共48页糖尿病对冠心病的影响糖尿病者发生首次AMI后的早期和晚期死亡率都明显高于非糖尿病者（2倍）。合并糖尿病的冠心病患者PTCA和CABG术后疗效明显差于非糖尿病者。女性糖尿病者在绝经期前患冠心病的危险性相对增多。第3页/共48页HaffnerSM,LehtoS,Rönnemetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.无心梗病史的糖尿病患者和无糖尿病的心梗患者有同样高的心梗危险01020304050607年致死性或非致死性心梗发病率

糖尿病患者，心梗病史（n=169）无糖尿病，有心梗病史（n=69）糖尿病患者，无心梗病史（n=890）无糖尿病，无心梗病史（n=1304）第4页/共48页糖尿病作为冠心病等危症10年内患CHD危险20%患CHD后死亡率高 心肌梗死急性期死亡率高 心肌梗死后死亡率高第5页/共48页血脂异常胰岛素功能不足（缺乏或抵抗）sLDL富含TG颗粒HLLPLTG清除HDL－C内脏脂肪FFA流出和TG，ApoB分泌第6页/共48页糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。

第7页/共48页糖尿病患者心血管并发症

影响因素微血管病变与血糖升高程度明显相关。大血管病变与血糖的关系尚不确定。2型糖尿病发生前心血管危险增加。2型糖尿病的早期诊断和改善血糖控制并不能完全消除患者的冠心病高度危险性。显然，糖尿病发生冠心病也是多因素所致。第8页/共48页前瞻性研究糖尿病时血脂异常预测冠心病的可靠性并不一致MRFIT：在糖尿病和非糖尿病，TC、吸烟、高血压是心血管并发生症的主要预测因素。芬兰研究：2型糖尿病，TG升高、HDL-C降低是冠心病的主要预测因素。UKPDS：最重要的一项研究。第9页/共48页英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。第10页/共48页2693例糖尿病患者的基本资料第11页/共48页UKPDS终点结果冠心病280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死79例(2.9%)第12页/共48页多因素分析后危险因素模式第13页/共48页冠心病风险比估算LDL-C1mmol/L1.57(1.37-1.79)HDL-C0.1mmol/L0.15(0.08-0.22)SBP10mmHg1.15(1.08-1.23)HbA1C1%1.11（1.02-1.20)第14页/共48页

述评DM患者LDL危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C，HDL-C，高血压，高血糖，吸烟。第15页/共48页LDL-C浓度是糖尿病者冠心病的最强预测指标

StrongHeartStudy对4549位受试者（包括2034例糖尿病患者）进行评估：LDL-C10mg/dL，冠心病危险12%。HDL-C10mg/dL，冠心病危险22%。BarbaraV,etal.ArteriosclerThrambVacBiol.2000;20:830-835.第16页/共48页AdaptedfromStamlerJetalDiabetesCare1993;16:434-444.每10,000人/年的心血管死亡率糖尿病

非糖尿病总胆固醇(mmol/L)020406080100120140<4.74.7-5.15.2-5.75.8-6.26.3-6.76.8-7.2>7.3160胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇水平高的非糖尿病患者第17页/共48页

他汀治疗可使糖尿病患者获得临床益处各个研究中计算风险降低用的心血管终点事件，根据试验不同而存在差别。研究药物整个人群心血管疾病风险降低（％）糖尿病患者心血管疾病风险降低（％）一级预防HPS辛伐他汀2433(P=.0003)ASCOT阿托伐他汀2023(P=.036)二级预防4S4S再分析辛伐他汀323255(P=.002)

42(P=.001)CARE普伐他汀2325(P=.05)GREACE阿托伐他汀5158(P<.0001)HPS辛伐他汀2412(P<.05)第18页/共48页4S研究结果4444名受试者中有202例糖尿病患者进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能够降低糖尿病患者发生冠心病事件的危险性达55%，较非糖尿病者更为有效。

第19页/共48页第20页/共48页第21页/共48页第22页/共48页糖尿病降脂治疗成本效益比合理StevenA等对糖尿病血脂异常药物治疗的成本效益进行研究发现：糖尿病患者无论有无冠心病或冠心病危险因素，只要血脂异常达到治疗标准，接受药物调脂治疗将会获得良好的远期疗效，且有合理的成本效益比。StevenA,etal.Cost-effectivenessofTreatinghyperlipidemiainthePresenceofDiabetes.Circulation.2000;102:722-727.

第23页/共48页DAIS研究目的：降脂治疗对糖尿病患者冠脉造影管腔狭窄的疗效。受试者：418名2型糖尿病有或无CHD者，来源于加拿大、欧洲等11中心。无MI史者平均TC5.57mmol/L,TG2.42mmol/L，LDL-C3.43mmol/L，HDL-C1.01mmol/L。设计：随机、双盲、安慰剂对照，非诺贝特200mg/d,治疗3年。终点：冠脉管腔的狭窄变化、联合冠脉事件。2000年报告：治疗组冠脉管腔狭窄进展延缓。冠脉事件减少23％，但统计学意义。第24页/共48页心脏保护研究：糖尿病亚组研究近6000名男性和女性糖尿病病人,年龄40–80岁1981名伴冠心病史3982名无冠心病史随机接受辛伐他汀40mg或安慰剂平均随访5年目的—评估无论基线胆固醇水平如何，辛伐他汀和/或抗氧化剂治疗对伴或不伴冠心病的糖尿病患者的长期益处主要终点—首次主要冠脉事件*和首次主要血管事件**

*非致死性心梗或冠脉疾病性死亡**主要冠脉事件、任何类型的中风何冠脉或非冠脉血管重建术AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;HeartProtectionStudy

CollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.第25页/共48页对LDL-C的作用

糖尿病患者中每10人有9人治疗达标*

*HPS研究第四个月

**由于3名患者在第四个月重新分组，这些患者与后来HPS发表的报告不同(3982名和1981名)。LDL-C达标的病人百分比未受影响

***基于糖尿病患者的随机抽样AdaptedfromArmitageJ,CollinsRHeart2000;84:357-360.

92%91%020406080100不伴冠心病伴冠心病结果来自5年的心脏保护研究(HPS)中近6000名伴或不伴冠心病的糖尿病病人，显示予以辛伐他汀40mg治疗，92%无冠心病的糖尿病病人和91%伴冠心病的糖尿病病人达到LDL-C欧洲治疗指南目标值<3mmol/L(115mg/dl)***病人百分比(%)n=3985**n=1978**第26页/共48页

对首次主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者25.219.80102030全部患者*5年发生主要血管事件的病人百分比(%)2585名

患者发生事件**包括冠心病、非冠脉阻塞性血管疾病,糖尿病或经治疗的高血压AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborative

GroupLancet2003;361:2005-2016.危险性下降24%(p<0.0001)2033名患者发生事件安慰剂辛伐他汀25.120.2糖尿病患者748名

患者发生事件危险性下降22%

(p<0.0001)601名患者发生事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978第27页/共48页

对首次和随后的主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者3602690200300400全部患者*每1000人中5年发生首次和随后主要血管事件的数目2585名

患者发生3697次

事件*包括冠心病、非冠脉阻塞性血管疾病,糖尿病,或接受治疗的高血压AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.服用辛伐他汀每1000人可避免91

次事件2033名患者发生2763次事件安慰剂辛伐他汀371286糖尿病患者748名

患者发生

1109次

事件601名患者发生852次

事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978100服用辛伐他汀每1000人可避免85次事件第28页/共48页

对既往无心血管疾病的糖尿病患的作用

主要血管事件

0510155年发生主要血管事件的病人百分比(%)危险下降33%

(p=0.0003)安慰剂n=145513.5n=14579.3辛伐他汀AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.第29页/共48页05102025基线LDL-C

<3.0mmol/L20.915.7n=1207n=1219基线LDL-C<3.0mmol/L无心血管疾病

11.18.0n=668n=6755年发生主要血管事件的病人百分比(%)危险下降27%(p=0.0007)危险下降30%(p=0.05)15AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.基线LDL-C水平

安慰剂舒降之第30页/共48页0102030血糖控制不理想(HbA1C

7.0%)血糖控制理想(HbA1C<7.0%)n=1355n=1334n=1595n=161027.522.622.618.3危险下降21%(p=0.002)危险下降21%(p=0.002)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.血糖控制是否理想安慰剂辛伐他汀5年发生主要血管事件的病人百分比(%)第31页/共48页伴或不伴接受治疗的高血压或肥胖0102030不伴有接受治疗的高血压22.317.9n=1783n=1782伴有接受治疗的高血压29.123.6n=1202n=1196瘦n=64624.019.6n=629胖n=112324.020.3n=1060安慰剂辛伐他汀010203022%

危险下降*22%

危险下降*21%

危险下降*17%

危险下降*无论是否伴有接受治疗的高血压无论BMI高低AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年发生主要血管事件的病人百分比(%)第32页/共48页解读积极降脂对糖尿病患者有明确的益处。糖尿病患者无论是否合并冠心病均可从降脂治疗中获益。糖尿病合并冠心病后，发生心血管事件的危险性明显增加。第33页/共48页阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)

第34页/共48页CARDS研究设计入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心入组2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.2838患者阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期安慰剂第35页/共48页急性冠心病死亡非致死性心梗，包括无症状心梗不稳定性心绞痛CABG或其它冠脉血运重建术心脏骤停复苏脑卒中主要疗效分析ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第36页/共48页患者入选标准男性或女性，40-75岁，有2型糖尿病LDL-C4.14mmol/L(160mg/dL)，TG6.78mmol/L(600mg/dL)至少一个其它危险因素：高血压视网膜病变微量蛋白尿或大量蛋白尿吸烟无冠心病、脑血管病或严重外周血管疾病病史ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第37页/共48页血脂基线特征1.4(0.3)

54(12)1.4(0.3)

55(13)HDL-Cmmol/L

mg/dL3.0(0.7)

117(28)3.0(0.7)

117(27)LDL-Cmmol/Lmg/dL

5.4(0.8)

207(32)

5.4(0.8)

207(32)

TCmmol/L

mg/dL阿托伐他汀N=1428均值(SD)安慰剂N=1410均值(SD)ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.第38页/共48页血脂基线特征*

153(27)

117(24)153(29)

115(24)

载脂蛋白A1mg/dL

载脂蛋白Bmg/dL

4.0(0.8)

154(32)

3.9(0.8)

152(32)

Non–HDL-Cmmol/L

mg/dL

1.7(1.2-2.4)

150(106-212)

1.7(1.2-2.4)

148(104-212)

TG mmol/L mg/dL*TG为中位值(四分位范围)，其它脂质为平均值

(SD)。阿托伐他汀N=1428安慰剂N=1410ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.第39页/共48页TC和LDL-C水平安慰剂阿托伐他汀ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.总胆固醇平均降低26%降低1.4mmol/L(54mg/dL)P<.0001LDL-C平均降低40%

降低1.2mmol/L(46mg/dL)P<.0001第40页/共48页HDL-CandT

TG和HDL-C变化

安慰剂阿托伐他汀ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.第41页/共48页阿托伐他汀对主要终点（包括脑卒中）的影响相对风险降低37%(95%CI:17-52)年328305694651107410221361130613921351阿托伐安慰剂14281410安慰剂事件数127阿托伐他汀事件数83累积危险(%)051015012