糖尿病治疗的药物选择

糖尿病治疗的药物选择第1页/共45页糖尿病药物治疗的首要目标早期、平稳、持久控制血糖避免并延缓并发症及器官损害第2页/共45页糖尿病治疗的平衡之道糖尿病治疗有效安全第3页/共45页HbA1C1-2％2型糖尿病的基本病理生理变化及药物减少肝糖原分解和糖异生双胍类噻唑烷二酮类胰腺：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加磺脲类药氯茴苯酸类那格列奈HbA1C1-2％HbA1C1-2％增加肌肉和脂肪组织外周葡萄糖的利用，减少脂肪脂解双胍类/噻唑烷二酮类肠道：延缓碳水化合物的消化与吸收α-糖苷酶抑制剂HbA1C1-2％HbA1C0.5-1％第4页/共45页口服降糖药的治疗2型糖尿病的主要治疗手段之一不能代替饮食控制与运动疗法，也不能代替胰岛素的使用必须建立在健康的生活方式的基础上，即饮食、运动疗法与控制体重第5页/共45页口服降糖药物促胰岛素分泌剂磺脲类和格列奈类非促胰岛素分泌剂双胍类、噻唑烷二酮类和糖苷酶抑制剂有典型的症状或有严重的高血糖，饮食和生活方式改变很难使血糖控制达标者，应及时采用药物治疗临床上常常需要不同作用机制的口服药联合治疗第6页/共45页各种药物的作用环节胰腺高血糖症外周组织磺脲类

促进胰岛素分泌双胍、噻唑烷二酮类增加外周组织对葡萄糖摄取，有效降低餐后血糖-糖苷酶抑制剂竞争性抑制-糖苷酶，减少肠道对葡萄糖的吸收双胍类

延缓肠道对葡萄糖的吸收双胍类

抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸水平

抑制肝糖产生，主要降低空腹血糖第7页/共45页格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂磺脲类格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖疗效HbA1c下降1%~2%不良反应使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者建议选择每日一次服用的药物餐前服用用法第8页/共45页磺脲类药物分类第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列奇特（达美康）格列吡嗪（美吡达）格列喹酮（糖适平）第三代：格列美脲（亚莫利、伊瑞）禁忌症：胰岛功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后期妊娠应急状态下，如手术、创伤、心梗、中风等严重糖尿病慢性并发症磺脲药物过敏适用于β细胞功能尚存的2型糖尿病患者增加血纤维蛋白溶解活性，降低过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症。可加强乙醇的作用，服药期间饮酒可出现显著皮肤潮红甚而诱发心动过速，并可导致抗利尿激素不适当分泌过多及肾小管对抗利尿激素的敏感性增强，引起低钠血症以致水中毒。第9页/共45页格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂磺脲类作用机制刺激胰岛素的早期分泌，吸收快、起效快和作用时间短降糖疗效HbA1c

下降1.0%~1.5%不良反应可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻瑞格列奈、那格列奈第10页/共45页格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂磺脲类作用机制减少肝脏葡萄糖的输出降糖疗效HbA1c下降1%~2%不良反应其他作用盐酸二甲双胍减少肥胖T2DM心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展消化道反应单独使用双胍类药物不导致低血糖罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒用法餐中或餐后半小时服用第11页/共45页双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第12页/共45页二甲双胍适用人群2型糖尿病患者、肥胖者的第一线用药增强其他种类降糖药物作用，包括胰岛素不宜使用二甲双胍的糖尿病患者心脏病、慢性呼吸系统疾病、肾脏病变、肝脏病变、酗酒者、有胃肠道疾病患者禁用于糖尿病并发酮症酸中毒、急性感染孕妇、哺乳期妇女、儿童不宜服用对肾功有一定影响，胃肠道反应重餐中或餐后服用从小剂量开始——反应消失后加大剂量第13页/共45页格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂磺脲类作用机制降糖疗效HbA1c

下降1%~1.5%不良反应注意事项监测肝功能马来酸罗格列酮、盐酸吡格列酮促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性体重增加、水肿、增加心衰风险单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险第14页/共45页格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂磺脲类作用机制降糖疗效HbA1c

下降0.5%~0.8%，饮食成分中应有一定量的碳水化合物不良反应其他作用阿卡波糖、伏格列波糖胃肠道反应：胃肠胀气、肠鸣音单独服用通常不会发生低血糖防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用用法第15页/共45页糖苷酶抑制剂—作用机制不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用服用空肠回肠空肠回肠未服用服用碳水化合物吸收碳水化合物第16页/共45页不同糖苷酶抑制剂抑制酶谱阿卡波糖：淀粉酶、蔗糖酶伏格列波糖：麦芽糖酶和蔗糖酶米格列醇：淀粉酶、蔗糖酶第17页/共45页胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素胰岛素治疗第18页/共45页胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15~60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5h中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25R)15min1.5～3h16~24h胰岛素治疗第19页/共45页1型糖尿病口服降糖药控制不佳的2型糖尿病糖尿病患者存在急性代谢紊乱时(酮症酸中毒、非酮症性高血糖昏迷）糖尿病患者进行手术或处于应激状态下(如：严重急性、慢性感染等)糖尿病妊娠或妊娠糖尿病适应证胰岛素治疗第20页/共45页适合注射胰岛素的部位臀部大腿外侧腹部双上臂外侧臀部第21页/共45页胰岛素的注射部位和注射方法选择合适的胰岛素注射部位很重要长期在大腿外侧注射胰岛素的病人，偶尔改在腹壁注射，就有可能发生低血糖长期在同一部位注射胰岛素，还会使局部皮肤吸收胰岛素的能力下降。一旦出现皮下脂肪营养不良，更会影响胰岛素的吸收第22页/共45页胰岛素注射装置第23页/共45页胰岛素的副作用低血糖反应： 多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收屈光不正：2~4周自愈体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见第24页/共45页25胰岛素的贮存未开封已开封2-8℃（冷藏室）可维持至瓶身上注明的有效期限<25℃→1个月一般型笔型<25℃→1个月除非胰岛素用完，否则不须将胰岛素从笔中拿出。第25页/共45页合理使用降糖药

选择药物时应注意以下几点：不盲目听信广告、传言吃药如需联合治疗，宜选择作用机理不同的药物如已有慢性并发症及其它合并疾病，应同时治疗服药同时，不要忽略糖尿病治疗的其它环节，如饮食控制、体育锻炼、血糖监测等第26页/共45页糖尿病的主要危害是由其各种急、慢性并发症所引起，目前缺乏有效的根治方法正确认识糖尿病的治疗科学合理的综合治疗完全可以满意控制糖尿病的病情，避免、减少或延缓各种急、慢性并发症的发生和发展要对糖尿病的性质和特点充分地认识与了解应在医生的指导下，配合医生认真、主动地进行综合治疗第27页/共45页*β细胞功能由稳态模型评估

(HOMA)UKPDS研究组.Diabetes.1995;44:1249–1258.020406080100–5–4–3–2–10123456确诊2型糖尿病年限β细胞功能(%)*诊断糖尿病前β细胞功能已经开始逐渐降低单一治疗不能有效改变这种趋势二甲双胍(n=159)饮食控制(n=110)磺脲类(n=511)糖尿病前期β细胞功能就已经受损第28页/共45页糖尿病早期就存在血管损害糖尿病发病心血管损害微血管损害典型临床症状10年时间血糖水平EASDwebbasedlecturebyRichardHolt.Seeitin第29页/共45页口服葡萄糖30min-45min时出现早相高峰S.DelPrato.Diabetologia2003;46suppl1:M2-M8.时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)400350300250200150100500060120180240300正常早相2型糖尿病糖尿病早期出现早相胰岛素分泌缺陷第30页/共45页UKPDS研究组.Lancet.1998;352:854–865.单一治疗不能有效延缓血糖的逐渐恶化

平均HbA1c水平(%)024067896810治疗年限(年)正常值上限(6.2%)ADA靶目标(7.0%)改善生活方式

(n=200)胰岛素(n=199)氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=148)二甲双胍(n=181)第31页/共45页大部分糖尿病患者HbA1c控制不达标中国49个城市的2型糖尿病患者血糖控制情况PanCY,etal.ChineseJEndociniolMetab2004;20:420-424.HbA1c（%）%%%第32页/共45页“...UKPDS研究结果指出，2型糖尿病的治疗需要强化降糖，尽可能使血糖降低到正常水平”“糖尿病需要…早期诊断

。无论何种类型的糖尿病，一旦被诊断就必须更加强化的治疗”

糖尿病治疗共识：强化控制HbA1c达标HbA1c美国糖尿病协会1

加拿大糖尿病协会21AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2003;26:S28–S32.2CanadianDiabetesAssociation.CanJDiabetes2003;27(Suppl.2):S1–S152.第33页/共45页阶梯式治疗的局限性

治疗方案与个体不匹配

保守处方降糖药血糖控制达标的障碍DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第34页/共45页7698HbA1c(%)10OAD*单药治疗饮食和运动OAD联合治疗OAD+

基础胰岛素OAD单药逐步加量糖尿病病程OAD+

每日多次胰岛素注射HbA1c=6.5%保守的传统阶梯式治疗CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1c=7%第35页/共45页OAD+基础胰岛素OAD+每日多次胰岛素注射饮食和运动OAD*

单药治疗OAD

联合治疗OAD

逐步加量糖尿病病程7698HbA1c(%)10HbA1c=7%HbA1c=6.5%积极的控糖治疗：早期联合疗法第36页/共45页HbA1c6.5%-7.5%单口服药治疗HbA1c>9%联合治疗/胰岛素0123456789诊断后的月份HbA1c7.6%-9%2种口服药物联合生活方式干预2-3个月以后HbA1c>6.5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%2种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰岛素2-3个月以后HbA1c>6.5%3种口服药物联合2-3个月以后HbA1c>6.5%改用或加用胰岛素AACE/ACE共识：早期联合个体化方案尽早达标HbA1c<6.5%GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):540–559.第37页/共45页联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势AACE/ACE2009指南推荐:AgentBAgentAGlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.2009;15(No.6):540–559.理想的联合治疗是什么样?第38页/共45页理想的联合治疗：基础-餐时治疗理想的联合治疗针对病理生理机制，兼顾胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷维持全天血糖稳定，兼顾空腹血糖与餐后血糖不增加低血糖、体重增加、胃肠道不适等不良反应餐时—那格列奈或瑞格列