WEBEX抗抑郁剂剂量效应关系

抗抑郁剂剂量和临床效益主题演讲嘉宾：郭光全主任

现在是1页\一共有46页\编辑于星期一现在是2页\一共有46页\编辑于星期一主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整现在是3页\一共有46页\编辑于星期一DefinitionsofResponseandRemission％量表减分痊愈

有效

部分有效

无效

现在是4页\一共有46页\编辑于星期一目前抗抑郁治疗的临床效果30–45%痊愈10–20%有效但有残留症状15%部分有效25%无效7–15%不耐受DepressioninPrimaryCare,Vol.2.TreatmentofMajorDepression.Rockville,MD:USDept.ofHealthandHumanServices,AHCPRPublicationNo.93-0550,1993.现在是5页\一共有46页\编辑于星期一一项36项有关抑郁症疗效的研究结果分析很多患者治疗无效或仅部分有效现在是6页\一共有46页\编辑于星期一概述：有效率为什么不高？剂量不足治疗时间不够长误诊（如双相障碍）共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD）共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病）伴精神病性特征药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用合用代谢诱导剂快/慢代谢MaurizioFava,Next-StepPharmacologicalStrategiesinResistantDepressionpresentin2005现在是7页\一共有46页\编辑于星期一概述：药物量效关系PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.Css＝Steady-statedrugconcentrationDosingrateClearanceCssResponse剂量清除率稳定血药浓度临床效应现在是8页\一共有46页\编辑于星期一主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整现在是9页\一共有46页\编辑于星期一决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果＝吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.现在是10页\一共有46页\编辑于星期一Hyttel1994，SanchezandHyttel1999西酞普兰对5-HT再摄取的抑制常数Ki小，对NE再摄取的抑制常数Ki最大，即对5-HT再摄取有抑制的选择性最高。SSRIs对NE/5-HT的选择性现在是11页\一共有46页\编辑于星期一决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果＝吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.现在是12页\一共有46页\编辑于星期一SSRIs的药代动力学VanHarten.ClinPharmacokinet,1993.Preskorn.ClinPharmacokinet,1997.Preskorn.JClinPsychiatry,1993.由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学当剂量逐步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应,故需TDM,而西酞普兰则否;当然SSRIs最好进行TDM,建立治疗窗。现在是13页\一共有46页\编辑于星期一决定药物疗效的因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果＝吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.现在是14页\一共有46页\编辑于星期一不同人群对于剂量的反应不同

SHELDONH.PRESKORN,JournalofPracticalPsychiatryandBehavioralHealth,Nov1996,364-367敏感人群难治人群现在是15页\一共有46页\编辑于星期一

合适的剂量：疗效和毒性反应的平衡SHELDONH.PRESKORN,JournalofPracticalPsychiatryandBehavioralHealth,May1996,172-179疗效不佳最佳选择过多不良反应现在是16页\一共有46页\编辑于星期一剂量和清除率：影响临床效应的重要因素PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.剂量清除率稳定血药浓度临床效应线性药代动力学的药物更加容易控制对酶的抑制/诱导少现在是17页\一共有46页\编辑于星期一西酞普兰：剂量浓度线性关系良好MarceloM.Gutierrez,etal,ForestLaboratories,Inc.,NewYorkACNP1997现在是18页\一共有46页\编辑于星期一药物体内过程：药动学与药代学现在是19页\一共有46页\编辑于星期一P450酶：对药物代谢的影响CYP450酶底物代谢正常清除，排出体外酶抑制剂:如氟西汀、帕罗西汀等底物无法正常代谢,浓度成倍升高酶诱导剂:如苯妥因、卡马西平等底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求增加底物剂量达到稳定的血药浓度保证疗效需降低酶抑制剂的剂量，避免底物浓度过高引起不良反应现在是20页\一共有46页\编辑于星期一决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果＝吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.现在是21页\一共有46页\编辑于星期一患者的生物学特征和剂量的关系遗传：家族中有抑郁症病史的患者剂量相对偏大年龄：老年人、儿童应该从低剂量开始共病：伴随其他精神疾病如强迫障碍、人格障碍者往往需要较大剂量环境：躯体内环境，是否有服用其他可能有影响的药物和食物，是否有可能发生药物相互作用（DDI)或食物药物相互作用(FDI）？PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.现在是22页\一共有46页\编辑于星期一决定药物疗效的三因素对靶部位的亲和力在靶部位的药物浓度患者的生物学特征临床效果＝吸收分布代谢消除(ADME)遗传年龄疾病环境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.合理的剂量和血药浓度是治疗中达到理想临床效果的基础现在是23页\一共有46页\编辑于星期一主要内容概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整现在是24页\一共有46页\编辑于星期一继续增加剂量？换药治疗？增效治疗？/index.asp?page=wp3152007185537足量足程的治疗是必须的！使用SSRI治疗无效：下一步应该怎么办？现在是25页\一共有46页\编辑于星期一《中国精神障碍防治指南》推荐足量足程治疗《中国精神障碍防治指南》卫生部疾病控制司中华医学会精神病学分会北京大学精神卫生研究所中国疾病预防控制中心精神卫生中心2003.8现在是26页\一共有46页\编辑于星期一剂量不充分可能的原因医生对于抗抑郁剂缺乏经验医生对于药物安全性缺乏自信医生过于迁就患者患者过于敏感，耐受性低患者依从性低药物不良反应严重刘铁榜，《抗抑郁剂临床应用和的几个基本问题》，《新医学》2004年10月第35卷第10期现在是27页\一共有46页\编辑于星期一增加剂量为什么会提高疗效？定义使用一种特定抗抑郁药的推荐剂量甚至以上剂量原理:在快代谢者中，增加实现足够血药浓度水平的机会获得不同的神经化学效应

(例如，从相对5-羟色胺能选择性的抗抑郁药的低剂量开始时到双重作用药物的高剂量)部分药物属于线性药代动力学，加量即可获得更大的疗效，例如：喜普妙（西酞普兰）现在是28页\一共有46页\编辑于星期一增加剂量要考虑安全性！在开放性研究中，高剂量的MAOIs和TCAs已被证实有效，但其副作用是一个棘手的问题1

高剂量SSRIs相对易于耐受，因而其应用相对更为普遍2

1.RosenbaumJFetal;in:GabbardGO(Ed.)TreatmentofPsychiatricDisorders:ThirdEdition,AmericanPsychiatricPress,Washington;2001.p.1307-1388.2.FredmanSJetal.JournalofClinicalPsychiatry.2000;61:403-407.现在是29页\一共有46页\编辑于星期一8周SSRI治疗无效和部分有效者

增加剂量痊愈率更高现在是30页\一共有46页\编辑于星期一8周SSRI治疗部分有效者：

增加剂量是的进一步治疗的首选策略现在是31页\一共有46页\编辑于星期一充足的剂量是抗抑郁治疗的根本保证TheCanadianJournalofPsychiatryJune2001加拿大的《抑郁症临床治疗指南》提示：充足的剂量是抗抑郁治疗的保证！现在是32页\一共有46页\编辑于星期一专科医院中喜普妙®的常用剂量Datasource:Votingsystemresult2007现在是33页\一共有46页\编辑于星期一综合医院中喜普妙®的常用剂量Datasource:Votingsystemresult2007现在是34页\一共有46页\编辑于星期一增加剂量:首选策略在Star*D研究给我们的启示1

：有关剂量调整规定：“强制性的”剂量调整以实现临床痊愈，直至达到推荐剂量的上限(例如西酞普兰20-60mg/day)LevelI西酞普兰平均剂量41.8mg(SD16.8mg)国内的5052例研究证实2:西酞普兰剂量(28.5±10.9)mg/d1.Trivedietal.,AmJPsychiatry,163(1):28-40,20062.司天梅等，中华精神科杂志2005年11月第38卷第4期现在是35页\一共有46页\编辑于星期一西酞普兰治疗抑郁症的疗效及安全性的

多中心临床研究入组标准符合CCMD抑郁发作诊断标准，性别不限，年龄18以上；HAMD≥16分对象：30家医院2003年4~10月的患者5052例一般情况首发：3002例（59.42%）发作≥2次1783例（35.29%）给药方法：喜普妙10~80mg/d起始，最大剂量≤80mg/d，观察8周评定标准临床痊愈：HAMD总分≤7结果：临床痊愈率为73.18%（3,697例）司天梅等，中华精神科杂志2005年11月第38卷第4期现在是36页\一共有46页\编辑于星期一首发抑郁症患者

喜普妙®的治疗剂量为20～30mg/d司天梅等，中华精神科杂志2005年11月第38卷第4期现在是37页\一共有46页\编辑于星期一STAR*D研究A.JohnRushetal./ControlledClinicalTrials25(2004)119-142；A.JohnRushetalAmJPsychiatry2006;163:28–40入组标准满足DSM-IV单次发作、反复发作抑郁症诊断标准，18~75岁，HAMD≥14对象：来自于23个精神专科门诊和18个社区保健门诊的患者4041例评价指标：临床痊愈率：HAMD总分≤7，QIDS-SR≤5有效率：QIDS-SR自基线水平下降≥50%第一阶段结果临床痊愈率：HAM-D评分：28%；QIDS-SR评分33%有效率为47%现在是38页\一共有46页\编辑于星期一STAR*D研究患者基线特征慢性40%的患者第一次抑郁发作发生在<18岁时75%的患者经历抑郁症复发25%的患者抑郁发作持续时间≥

2年共病2/3的患者至少伴有一种一般内科情况2/3的患者至少伴有一种其他精神病障碍>50%的患者伴随有焦虑Favaetal.PsycholMed2004;34:1299-1309Favaetal.CanJPsychiatry2006;51:823-835.现在是39页\一共有46页\编辑于星期一对于慢性或复发抑郁症患者

喜普妙®41.8mg/d疗效良好A.JohnRushetalAmJPsychiatry2006;163:28–40现在是40页\一共有46页\编辑于星期一确定剂量：六项基本原则1、S-安全原则：最大耐受剂量及中毒剂量以内2、T-耐受原则：患者能耐受治疗3、E-疗效原则：确保症状得到改善4、P-经济原则：足量前提下尽量少量5、S-简洁原则：尽可能单一用药6、个体化原则：每个患者都有自己的合适剂量小结：调整抗抑郁剂的剂量现在是41页\一共有46页\编辑于星期一确定剂量：主要依据（疾病）症状的严重程度，急迫性，难治病例？（患者）耐受性：最大耐受