肝生化医学知识讲座专家讲座

第十七章

肝生物化学BiochemistryinLiver肝生化医学知识讲座第1页肝是人体最大实质性器官；肝也是体内最大腺体；肝含有复杂多样生物化学功效。肝生化医学知识讲座第2页肝组织结构和化学组成特点:肝含有肝动脉和门静脉双重血液供给;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝含有丰富肝血窦;肝细胞含有丰富细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富酶体系，有些甚至是肝所独有。肝生化医学知识讲座第3页独特组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样生物化学功效

肝系各种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）肝生化医学知识讲座第4页第一节

肝在物质代谢中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism肝生化医学知识讲座第5页作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定主要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞能量供给。肝生化医学知识讲座第6页回顾：肝内主要进行那些糖代谢路径？糖异生肝糖原合成与分解糖酵解路径糖有氧氧化磷酸戊糖路径肝生化医学知识讲座第7页不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？饱食状态：肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节约葡萄糖饥饿状态：空腹状态：肝生化医学知识讲座第8页二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类消化、吸收、合成、分解与运输均含有主要作用。肝生化医学知识讲座第9页脂肪酸氧化；脂肪酸合成及酯化；酮体生成；胆固醇合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白降解(LDL)回顾：肝内进行脂类代谢路径主要有哪些？肝生化医学知识讲座第10页肝在脂类代谢各过程中作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸代谢合成分解肝生化医学知识讲座第11页甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血；合成酮体唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量3/4以上。合成肝生化医学知识讲座第12页脂肪酸β氧化分解；肝是降解LDL主要器官；降解、排出胆固醇最主要路径；分解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛细血管内皮细胞LPL激活剂；肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。肝生化医学知识讲座第13页三、肝蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起主要作用。肝生化医学知识讲座第14页肝细胞一个主要功效是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是去除血浆蛋白质（清蛋白除外）主要器官。肝在血浆蛋白质代谢中作用肝生化医学知识讲座第15页肝是体内除支链氨基酸以外全部氨基酸分解和转变主要场所。肝经过鸟氨酸循环将有毒氨合成无毒尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝也是胺类物质主要生物转化器官肝在氨基酸代谢中作用肝另一主要功效是解氨毒。肝生化医学知识讲座第16页四、肝参加各种维生素和辅酶代谢肝在维生素吸收、储存、运输及转化等方面起主要作用。肝生化医学知识讲座第17页脂溶性维生素吸收；维生素储存：肝是VitA、E、K和B12主要储存场所；维生素运输：肝合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白合成；维生素转化肝生化医学知识讲座第18页五、肝参加各种激素灭活激素灭活(inactivation):

激素主要在肝中转化、降解或失去活性过程称为激素灭活。主要方式：生物转化作用肝生化医学知识讲座第19页第二节

肝生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver肝生化医学知识讲座第20页一、肝生物转化作用是机体主要保护机制（一）生物转化概念机体对内、外源性非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提升，极性增强，易于经过胆汁或尿液排出体外过程称为生物转化(biotransformation)。肝生化医学知识讲座第21页非营养物质:内源性：激素、神经递质、胺类等外源性：食品添加剂、药品、毒物等非营养物质生物转化对象非构建组织细胞成份非能源物质肝生化医学知识讲座第22页肝是生物转化主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效。生物转化主要场所肝生化医学知识讲座第23页（二）生物转化意义大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质毒性减低或消除(解毒)。可增加这些非营养物质水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝生物转化作用≠解毒作用（detoxification）肝生化医学知识讲座第24页二、肝生物转化包含两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应肝生化医学知识讲座第25页有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。物质经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与一些极性更强物质结合,才最终排出。肝生化医学知识讲座第26页（一）氧化反应——最多见生物转化反应1.微粒体依赖P450加单氧酶系—最主要苯胺对氨基苯酚肝生化医学知识讲座第27页

依赖P450加单氧酶存在部位：微粒体内(滑面内质网)

组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶

催化基本反应RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O肝生化医学知识讲座第28页基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功效氧化酶。肝生化医学知识讲座第29页

产物：羟化物或环氧化物苯胺对氨基苯酚肝生化医学知识讲座第30页黄曲霉素是致肝癌主要危险因子

黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素DNA-鸟嘌呤环曲霉素与DNA结合产物肝生化医学知识讲座第31页2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：线粒体内

催化反应催化胺类氧化脱氨基生成对应醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O肝生化医学知识讲座第32页3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。肝生化医学知识讲座第33页（二）还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：将硝基、偶氮化合物还原成对应胺类（三）水解反应＊各种水解酶类肝生化医学知识讲座第34页结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物或激素均可发生结合反应结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团（四）结合反应肝生化医学知识讲座第35页1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见*葡萄糖醛酸基直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录肝生化医学知识讲座第36页*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

举例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷肝生化医学知识讲座第37页雌酮2.硫酸结合反应*硫酸供体*催化酶举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)硫酸转移酶(sulfatetransferase

)肝生化医学知识讲座第38页3.酰基化反应4.谷胱甘肽结合反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录随胆汁排出肝生化医学知识讲座第39页6.甲基化反应5.甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝生化医学知识讲座第40页影响原因：年纪、性别、疾病、诱导物、抑制物等意义：指导用药三、影响生物转化作用原因苯巴比妥—诱导微粒体加单氧酶系（耐药性）

—诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶（治疗新生儿黄疸）

肝生化医学知识讲座第41页第三节

胆汁与胆汁酸代谢MetabolismofBileandBileAcids肝生化医学知识讲座第42页胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)＊主要有机成份胆汁酸盐(含量最高)、各种酶类等一、胆汁＊胆汁酸(bileacids)：存在于胆汁中一大类胆烷酸总称，以钠盐或钾盐形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。肝生化医学知识讲座第43页游离胆汁酸(freebileacid)结合胆汁酸(conjugatedbileacid)二、胆汁酸分类

按结构分

按起源分初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)肝生化医学知识讲座第44页初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及对应结合型胆汁酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成胆汁酸，包含脱氧胆酸及石胆酸。肝生化医学知识讲座第45页7α-羟基脱羟胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目录肝生化医学知识讲座第46页7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸目录肝生化医学知识讲座第47页三、胆汁酸功效1.促进脂类消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值≥

10︰1肝生化医学知识讲座第48页疏水侧亲水侧甘氨胆酸立体构型肝生化医学知识讲座第49页四、胆汁酸代谢1.初级胆汁酸生成﹡部位：肝细胞胞液和微粒体中﹡原料：胆固醇※胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路﹡限速酶：胆固醇7α-羟化酶

肝生化医学知识讲座第50页胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶过程肝生化医学知识讲座第51页2.次级胆汁酸生成与肠肝循环﹡部位：小肠下段和大肠﹡过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解脱羟肝生化医学知识讲座第52页3.

胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，经过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔过程。肝生化医学知识讲座第53页胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环过程目录肝生化医学知识讲座第54页胆汁酸肠肝循环生理意义将有限胆汁酸重复利用以满足人体对胆汁酸生理需要。肝生化医学知识讲座第55页第四节

胆色素代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice肝生化医学知识讲座第56页胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物主要分解代谢产物，包含胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素概念肝生化医学知识讲座第57页＊胆红素(bilirubin)起源体内铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白分解。一、胆红素生成与转运肝生化医学知识讲座第58页肝生化医学知识讲座第59页胆红素空间结构示意图肝生化医学知识讲座第60页＊生成过程

部位肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中

过程血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素

胆红素性质亲脂疏水，对大脑含有毒性作用肝生化医学知识讲座第61页＊胆红素转运意义增加胆红素在血浆中溶解度，限制胆红素自由经过生物膜产生毒性作用。

竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，脂肪酸等

运输形式胆红素－清蛋白复合体肝生化医学知识讲座第62页二、胆红素在肝中转变＊摄取胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞＊转运内质网在胞浆与配体蛋白结合肝生化医学知识讲座第63页＊转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素肝生化医学知识讲座第64页胆红素葡糖醛酸二酯结构目录肝生化医学知识讲座第65页理化性质未结合胆红素（间接胆红素）结合胆红素（直接胆红素）水溶性小大脂溶性大小与清蛋白亲和力大小对细胞膜通透性及毒性大小能否经过肾小球不能能与重氮试剂反应*间接阳性直接阳性两种胆红素理化性质比较肝生化医学知识讲座第66页＊排泄结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。肝生化医学知识讲座第67页三、胆红素在肠道中改变和胆色素肠肝循环结合胆红素胆素原肠菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化＊过程﹡胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原﹡胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素肝生化医学知识讲座第68页＊胆素原肠肝循环胆素原肠肝循环概念肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。肝生化医学知识讲座第69页胆素原肠肝循环过程目录肝生化医学知识讲座第70页四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。＊