新版解热镇痛抗炎药专家讲座

第十六章解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs陈维刚药理教研室1新版解热镇痛抗炎药第1页解热镇痛抗炎药一、概念二、药品分类按化学结构不一样，可将NSAIDs分为四类：解热镇痛抗炎药是一类含有解热、镇痛，多数含有抗炎和抗风湿作用药品。这类药品也称为非甾体抗炎药(NSAIDs)。因为阿司匹林是本类药品经典代表药，故也成为“阿司匹林类药品”。水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类2新版解热镇痛抗炎药第2页非甾体类抗炎药共同作用：

1.解热作用：降低发烧病人体温，但对正常人体温无影响。注意事项：1.>38℃2.防虚脱3.对因治疗2.镇痛作用：特点：①中等程度镇痛②镇痛不产生欣快感，无成瘾性③镇痛作用部位在外周3.抗炎、抗风湿作用：抑制炎症介质PG合成，缓解症状，减轻炎症时红肿热痛。

3新版解热镇痛抗炎药第3页体温调整

温度感受器(体表，内脏，中枢)冷热刺激下丘脑前部视前区温度敏感神经元信号传入影响体温调整中枢冷刺激热刺激产热散热

产热散热保持体温恒定4新版解热镇痛抗炎药第4页

感染原和细菌内毒素等外源性致热源

机体内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG合成增加解热镇痛药

体温调整中枢

体温升高（发烧）（—）致热原与发烧5新版解热镇痛抗炎药第5页

解热作用发烧机制（PG基础）:体温调整中枢使体温调整点↑（>370C）体温

产热↑散热↓致热源中枢PG↑6新版解热镇痛抗炎药第6页解热机制:解热镇痛药抑制中枢环氧酶，降低PG合成与释放，使体温调整点恢复正常Antipyreticeffect药理解热镇痛药抑制COX7新版解热镇痛抗炎药第7页解热特点:Antipyreticeffect应在明确诊疗后再给予合理用药(着重对因治疗)注意药理降低发烧者体温，对正常体温无影响8新版解热镇痛抗炎药第8页

痛觉感受器对致痛物质敏感↑

PG：本身也有致痛作用。

用药后

对致痛物质敏感性↓

镇痛作用PG镇痛作用9新版解热镇痛抗炎药第9页Aspirin和Morphine

在镇痛作用方面比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛猛烈疼痛不良反应欣快症罕见，无成瘾易产生呼吸抑制依赖性10新版解热镇痛抗炎药第10页

解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症（充血、水肿、疼痛）11新版解热镇痛抗炎药第11页12新版解热镇痛抗炎药第12页抗炎作用经过抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG合成COX-1COX-2血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽致炎作用

炎症介质PG:13新版解热镇痛抗炎药第13页

COX-1

COX-2

结构型诱导型生成固有，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤组织中功效稳定细胞功效，含有强致炎、保护细胞致痛作用抑制

不良反应治疗作用COX-1和COX-2特征比较14新版解热镇痛抗炎药第14页缓解炎症时红、肿、热、痛对风湿和类风湿性关节炎，有必定疗效。只能缓解症状不能根治，也不能阻止病程发展或并发症出现。特点：15新版解热镇痛抗炎药第15页16新版解热镇痛抗炎药第16页常见不良反应消化道反应：COX-1抑制皮肤反应：肾损害：心血管反应：长久大量应用其它：血液系统、中枢神经系统反应17新版解热镇痛抗炎药第17页解热镇痛抗炎药分类依据对COX作用选择性非选择性COX抑制药选择性COX抑制药依据化学结构水杨酸类苯胺类吡唑酮类及其它有机酸类18新版解热镇痛抗炎药第18页解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改进功效等不能根治原发病；不能预防疾病发展；停药后可能快速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药NSAIDs引发药品不良反应占全部药品不良反应1/319新版解热镇痛抗炎药第19页水杨酸类（salicylates）阿司匹林(aspirin)药理COOHOCOCH3非选择性环氧酶抑制药-水杨酸类20新版解热镇痛抗炎药第20页

1875年发觉水杨酸钠含有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床。水杨酸钠对胃肠道刺激性大。1898年合成乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸钠强，且副作用较低。这类药品包含乙酰水杨酸及水杨酸钠，乙酰水杨酸是最惯用药品。乙酰水杨酸又称阿司匹林（aspirin）。

乙酰水杨酸及水杨酸钠21新版解热镇痛抗炎药第21页代谢:水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄；

Aspirin≤1gt1/2=2-3h(恒比消除)

Aspirin≥1gt1/2=15-30h(恒量消除)

易中毒

大剂量治疗风湿、类风湿时应依据患者反应及血药浓度监测确定给药剂量及间隔时间一、体内过程22新版解热镇痛抗炎药第22页排泄:

尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药品解离多,肾小管重吸收少。

如药品过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。23新版解热镇痛抗炎药第23页水杨酸类—乙酰水杨酸（阿司匹林）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】吸收（pH值）代谢（肝脏代谢水杨酸能力有限）解热镇痛抗炎抗风湿作用预防心肌梗塞和脑血栓形成（抑制血小板聚集）胃肠道反应凝血障碍水杨酸反应过敏反应瑞氏综合症24新版解热镇痛抗炎药第24页药理作用和应用1.解热镇痛：作用较强,可使急性风湿热病人24-48h内退热,减轻关节红,肿症状。控制风湿热症状快速而有效.类风湿性关节炎也是首选药。但不能根治。抗风湿需用大剂量,成人天天3-5g,分4次于饭后服.3.影响血栓形成TXA2含有促进血小板聚集和血栓形成作用。阿斯匹林使PG合成酶活性中心丝氨酸乙酰化而失活,血小板中TXA2生成降低而抗血小板聚集,抗血栓形成2.抗炎,抗风湿阿斯匹林抑制血管壁PG合成酶,降低前列环素(PGI2)生成。PGI2是TXA2生理反抗剂,PGI2生成降低可能促进血栓形成(天天口服75mg)能够预防血栓形成。治疗缺血性心脏病,心绞痛,心肌梗塞,降低病死率和再梗塞率。预防脑血栓形成用小剂量高浓度4.其它:降低结肠癌25新版解热镇痛抗炎药第25页24-48h可缓解急性风湿患者症状,是抗炎、抗风湿首选药品；可用于风湿、类风湿关节炎治疗。（用于抗风湿时,剂量较大,应预防中毒）可降低发烧患者体温;快速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引发红、肿、热、痛等症状1.解热镇痛抗炎抗风湿作用较强26新版解热镇痛抗炎药第26页复合解痛片APC阿司匹林Aspirin非那西汀Phenacetin口服后分解出对乙酰氨基酚咖啡因Caffein27新版解热镇痛抗炎药第27页血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集诱导物,PGI2与

TXA2有生理拮抗作用,血小板中cox对阿司匹林敏感性比血管中高;抑制血小板中COX-2小剂量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁细胞中COX-2大剂量促进血栓形成前列环素(PGI2)↓小剂量aspirin用于预防血栓形成

2.抗血栓形成28新版解热镇痛抗炎药第28页●不稳定心绞痛：

●急性心肌梗死：

病死率降低50%

阿司匹林与链激酶适用，病死率降低43％29新版解热镇痛抗炎药第29页

●脑血管病变：

阿司匹林预防一过性脑缺血有显著疗效30新版解热镇痛抗炎药第30页酸化胆道用于治疗胆道蛔虫抑制尿酸再吸收;促尿酸排出用于治疗痛风症3其它作用31新版解热镇痛抗炎药第31页不良反应adverseeffects

1.胃肠道反应

刺激胃粘膜所致。血浓过高刺激CTZ,引发恶心,呕吐。大剂量引发胃溃疡和胃出血。内源性PG保护胃粘膜;因为阿斯匹林抑制PG合成,胃粘膜保护功效下降,引发胃出血

2.凝血障碍

惯用剂量阿斯匹林可抗血小板聚集,延长出血时。大剂量能够抑制凝血酶元形成,病人有出血倾向。用维生素K可预防。禁用于肝功不全,低凝血酶元血症,维生素K缺乏。术前一周禁用。32新版解热镇痛抗炎药第32页3.过敏反应

如皮疹,过敏性休克;有出现哮喘者,称为阿斯匹林哮喘。原因是阿斯匹林抑制PG合成,而由花生四烯酸生成白三烯等增加,白三烯引发支气管收缩,诱发哮喘。禁用于哮喘,鼻息肉4.水杨酸反应

头痛,眩晕,恶心,呕吐,耳鸣,视,听力降低.这是水杨酸中毒表现.严重时酸碱平衡失调,精神错乱。碱化尿液,加紧水杨酸排出

5.瑞夷综合征

严重肝功不全合并脑病33新版解热镇痛抗炎药第33页发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适;较大剂量或长久服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。①对胃粘膜直接刺激作用②浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区(CTZ)引发呕吐③抑制了PG(如PGE2)对胃粘膜保护作用机制可能1.胃肠道反应:34新版解热镇痛抗炎药第34页2.凝血障碍普通剂量引发TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长久应用还可造成出血倾向

严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏及血友病患者禁用临产前不宜应用；术前一周应停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管内皮可合成COX35新版解热镇痛抗炎药第35页抑制环氧酶PG合成受阻3.过敏反应荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数)

一些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：

经脂氧酶代谢产物LT相对增多诱发哮喘AD糖皮质激素+抗组胺药哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用36新版解热镇痛抗炎药第36页4.水杨酸反应用量过大时可引发头痛,恶心、呕吐、视听功效减退等反应,称为水杨酸反应严重时可因过分换气及酸碱失衡引发精神错乱及昏迷治疗：促进排泄:静滴碳酸氢钠

碱化尿液可加速其排泄

对症支持治疗:37新版解热镇痛抗炎药第37页5.瑞夷综合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴发烧儿童或青年服用该药后，偶可发生严重肝衰合并脑病表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用38新版解热镇痛抗炎药第38页药品相互作用阿斯匹林与双香豆素适用,从血浆蛋白结合部置换后者,游离型双香豆素血浓增高,增强其抗凝作用,易致出血39新版解热镇痛抗炎药第39页水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高药品（双香豆素、甲苯磺丁脲）适用时，可竞争血浆蛋白结合部位。肾上腺皮质激素。与速尿、青霉素、甲氨蝶呤等弱酸性药品适用时竞争肾小管分泌系统。药品相互作用40新版解热镇痛抗炎药第40页苯胺类（对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非那西丁）作用特点1.对中枢PG合成酶抑制作用强，对外周PG合成酶抑制作用较弱2.

无显著抗炎抗风湿作用3.解热镇痛作用迟缓而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者P18941新版解热镇痛抗炎药第41页治疗量短期使用不良反应轻代谢后羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引发组织缺氧、紫绀，还可引发溶血性贫血大剂量或长久用可发生严重肝、肾功效损害二、不良反应42新版解热镇痛抗炎药第42页有机酸类

吲哚基和茚基乙酸类解热镇痛抗炎作用强大主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发烧等不良反应较多胃肠道反应CNS作用造血障碍过敏反应消炎痛（吲哚美辛）43新版解热镇痛抗炎药第43页布洛芬（芬必得）、萘普生、酮洛芬作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎、肌腱炎、滑囊炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长久应用仍可引发胃出血及溃疡,偶见视力障碍。44新版解热镇痛抗炎药第44页1.用于类风湿性关节炎,风湿性关节炎,骨关节炎,手术后疼痛、痛经治疗。2.抑制环氧酶→PG↓。3.不良反应与阿司匹林相同。双氯芬酸芳基乙酸类45新版解热镇痛抗炎药第45页吡唑酮类

抗炎抗风湿作用强解热镇痛作用较弱毒性较大，现已少用保泰松、羟基保泰松烷酮类

萘丁美酮前体药品，代谢产物为强效环氧酶抑制药不良反应较轻，主要治疗类风湿性关节炎。46新版解热镇痛抗炎药第46页尼美舒利（美舒宁）特点：抗炎作用强大：选择性抑制cox-2，抑制炎症中全部介质用于类风湿关节炎、骨关节炎、痛经、牙痛、腰腿痛治疗胃肠道不良反应少，耐受性好对阿司匹林过敏或其它NSAID过敏者慎用47新版解热镇痛抗炎药第47页

塞来昔布(celecoxib)抑制cox-2作用是cox-1375倍治疗剂量不影响TXA2合成；可抑制PGI2合成能够用于风湿热、类风湿性关节炎关和骨关节炎治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经胃肠道副作用较小、有肾脏损害作用；血栓倾向者慎用，对阿司匹林及磺胺类过敏者，未成年人及哺乳期妇女禁用48新版解热镇痛抗炎药第48页苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】非那西丁乙酰氨基苯酚（扑热息痛）口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可深入转化为羟基化毒性代谢产物，引发高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。49新版解热镇痛抗炎药第49页

70-80%在肝脏去乙基转变为醋氨酚非那西丁

20-30%在肝脏去乙酰基转变为对氨基苯乙醚

羟基化毒性代谢产物，引发高铁血红蛋白血症溶血性贫血体内过程:50新版解热镇痛抗炎药第50页苯胺类—非那西丁和对乙酰氨基苯酚【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】主要是作为解热镇痛药，用于感冒发烧、神经痛，肌肉痛。含有迟缓持久解热镇痛作用,抗炎作用弱过敏反应:如皮疹,对乙酰氨基酚急性中毒致肝坏死。非那西丁过量产生高铁血红蛋白血症.51新版解热镇痛抗炎药第51页吡唑酮类—保泰松【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】1.吸收快而完全；2.与血浆蛋白结合率90%；与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点3.可穿过滑膜在关节腔内浓集,停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高浓度。4.肝脏代谢,有肝药酶诱导作用1抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱2.较大剂量促进尿酸排出，治疗急性痛风1胃肠道反2.水钠潴留3过敏反应

4.其它52新版解热镇痛抗炎药第52页其它抗炎有机酸类—吲哚美辛（消炎痛）【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。最强一类PG合成酶抑制剂，含有显著抗炎抗风湿和解热镇痛作用。胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应53新版解热镇痛抗炎药第53页甲芬那酸(mefenamicacid甲灭酸)

氯芬那酸(clofenamicacid氯灭酸)1.含有解热镇痛抗炎抗风湿作